Leflunomid

2024 Avtor: Rachel Wainwright | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-15 07:41

Leflunomid: navodila za uporabo in pregledi

1. Oblika in sestava izdaje
2. Farmakološke lastnosti
3. Indikacije za uporabo
4. Kontraindikacije
5. Način uporabe in doziranje
6. Neželeni učinki
7. Preveliko odmerjanje
8. Posebna navodila
9. Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
10. Uporaba v otroštvu
11. V primeru okvare ledvične funkcije
12. Za kršitve delovanja jeter
13. Uporaba pri starejših
14. Interakcije z zdravili
15. Analogi
16. Pogoji shranjevanja
17. Pogoji odkupa iz lekarn
18. Ocene
19. Cena v lekarnah

Latinsko ime: Leflunomid

Koda ATX: L04AA13

Aktivna sestavina: leflunomid (leflunomid)

Proizvajalec: farmacevtska tovarna Berezovsky, CJSC (Rusija)

Opis in posodobitev fotografije: 21.11.2018

Cene v lekarnah: od 889 rubljev.

Nakup

Leflunomid je osnovno protirevmatično zdravilo za sistemsko uporabo z antiproliferativnimi, imunosupresivnimi in protivnetnimi lastnostmi.

Oblika in sestava izdaje

Odmerna oblika Leflunomid - filmsko obložene tablete: bikonveksne, okrogle, zlomljene sredice od skoraj bele do bele; barva filmske ovojnice: 10 mg tablete - od skoraj bele do bele z rumenim odtenkom, 20 mg tablete - od rumene do zelenkasto rumene (10 kosov v pretisnih omotih, v kartonski škatli 3 pakiranja; 30 ali 100 kosov v pločevinke iz njihovega polimera, v kartonski škatli 1 pločevinka).

Ena filmsko obložena tableta vsebuje:

zdravilna učinkovina: leflunomid - 10 ali 20 mg;
pomožne komponente: mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, povidon (Kollidon 25 ali 30, Plasdon K-25 ali K-29/32), koloidni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat;
ohišje filma: opadry II rumena (serija 85) [smukec, delno hidroliziran polivinil alkohol, polietilen glikol 3350 (makrogol 3350), barvni pigmenti: titanov dioksid, aluminijev lak na osnovi kinolinsko rumene barve].

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Zdravilna učinkovina zdravila je aktivni presnovek leflunomida - teriflunomida (A771726), ki in vivo zavira dehidroorotat dehidrogenazo in izkazuje antiproliferativno aktivnost; in vitro A771726 zavira proliferacijo, povzročeno z mitogenom, in sintezo DNK T-limfocitov. Antiproliferativna učinkovitost zdravila A771726 se verjetno kaže na ravni biosinteze pirimidina, saj uvedba uridina v celično kulturo odpravlja zaviralni učinek teriflunomida. Selektivna vezava A771726 na dehidroorotat dehidrogenazo je bila ugotovljena zaradi uporabe radioizotopskih ligandov, kar pojasnjuje lastnost izotopa, da zavira ta encim, pa tudi proliferacijo limfocitov (ena ključnih faz v razvoju revmatoidnega artritisa) na stopnji G1.

Hkrati aktivni presnovek leflunomida zavira izražanje receptorjev za interlevkin-2 (CD25) in je povezan z antigeni celičnega cikla jedra Ki-67 in PCNA.

Pozitivna dinamika bolezni se običajno pokaže po 4-6 tednih od začetka jemanja zdravila in se lahko še poveča v 17-26 tednih.

Farmakokinetika

Leflunomid se presnovi, ko prehaja skozi stene prebavil (GIT) in jetra v edini zaznavni aktivni presnovek, teriflunomid (A771726). Sledeče količine nespremenjenega leflunomida najdemo v plazmi, urinu in blatu.

Glavne farmakokinetične značilnosti leflunomida:

absorpcija: pri peroralnem jemanju se absorbira 82–95% snovi, katere vnos hrane ne vpliva na biološko uporabnost;
porazdelitev: C _max (največja plazemska koncentracija) presnovka se določi v intervalu od 1 do 24 ur po enkratnem odmerku zdravila. Če plačilni odmerek ni predpisan, koncentracija v plazmi doseže stabilne vrednosti po približno 7 tednih. Razpolovna doba (T _1/2) A771726 je približno 2 tedna, kar omogoča hitrejšo dosego stabilne koncentracije, če se v prvih 3 dneh zdravljenja uporablja nasičen odmerek 100 mg na dan. Vzdrževalni odmerek 20 mg / dan omogoča ohranjanje povprečne koncentracije presnovka v plazmi na ravni približno 35 mg / L, kjer se hitro veže na albumin. Nevezana frakcija teriflunomida je ~ 0,62%. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, kronično ledvično odpovedjo je vezava A771726 bolj spremenljiva in nekoliko zmanjšana;
presnova: leflunomid se biotransformira s tvorbo enega glavnega presnovka - A771726 in več manjših, vključno s 4-trifluorometilanilinom; ta proces se, tako kot kasnejši metabolizem A771726, pojavlja v mikrosomskih in drugih celičnih frakcijah pod nadzorom več encimov. Kot rezultat študij medsebojnega delovanja snovi z nespecifičnim zaviralcem cimetidina citokroma P ₄₅₀ in nespecifičnim induktorjem citokroma P ₄₅₀ rifampicinom je bilo razkrito, da encimi CYP in vivo v majhni meri sodelujejo pri presnovi leflunomida;
Izločanje: presnovek A771726 se izloča iz telesa počasi, očistek je 31 ml na uro; leflunomid se izloči z blatom, verjetno zaradi izločanja z žolčem, in z urinom. T _1/2 - približno 2 tedna.

Pri bolnikih na ambulantni kronični peritonealni dializi so farmakokinetične značilnosti A771726 enake kot pri zdravih prostovoljcih. Presnova se hitreje izloči pri bolnikih na hemodializi, vendar ne zaradi ekstrakcije zdravila v dializat, temveč zaradi njegovega odmika od povezave z beljakovinami. Kljub temu, da se očistek A771726 poveča skoraj dvakrat, je končni razpolovni čas enak tistemu pri zdravih prostovoljcih, saj se obseg porazdelitve povečuje sinhrono z očistkom.

Farmakokinetika zdravila pri bolnikih z jetrno insuficienco, pa tudi pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni raziskana.

Starejšim bolnikom, starejšim od 65 let, ni treba prilagajati režima odmerjanja, saj so farmakokinetične značilnosti zdravila podobne kot v srednji starostni skupini.

Indikacije za uporabo

V skladu z navodili je Leflunomid priporočljivo uporabljati kot osnovno zdravilo za zdravljenje odraslih bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom (za zmanjšanje simptomov bolezni in zatiranje razvoja strukturnih poškodb sklepov) in aktivno obliko psoriatičnega artritisa.

Kontraindikacije

Absolutno:

huda okvara hematopoeze kostnega mozga: anemija, levkopenija (levkociti <2,5 × 10 ⁹ / l), nevtropenija (nevtrofilci <1,5 × 10 ⁹ / l), trombocitopenija (trombociti <100 × 10 ⁹ / l), ki niso povezane z revmatoidnim / psoriatičnim artritisom;
huda imunska pomanjkljivost, vključno z aidsom (sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti);
nenadzorovane okužbe v hudi obliki;
Ledvična odpoved zmerne ali hude stopnje z očistkom kreatinina (CC) <60 ml / min;
odpoved jeter;
huda hipoproteinemija (vključno z nefrotskim sindromom);
nosečnost in dojenje;
otroci in mladostniki, mlajši od 18 let;
pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze;
povečana individualna občutljivost na leflunomid in / ali druge sestavine zdravila.

Ženske v rodni dobi, ki ne izključujejo možnosti zanositve, bi morale med zdravljenjem z leflunomidom uporabljati zanesljivo kontracepcijo. Po koncu zdravljenja ženske ne morejo zanositi, medtem ko raven aktivnega presnovka zdravila v plazmi ostane nad 0,02 mg / l.

Moške v rodni dobi med terapijo z leflunomidom je treba obvestiti o verjetnosti toksičnega učinka zdravila na spermo, zato morajo sprejeti zanesljive ukrepe za zaščito svojega partnerja pred nosečnostjo.

Relativne kontraindikacije, pri katerih je treba leflunomid uporabljati previdno:

anamneza intersticijske pljučne bolezni (povečano tveganje za intersticijsko pljučno bolezen);
anemija, levkopenija, trombocitopenija in motnje hematopoeze kostnega mozga v anamnezi;
sočasno z leflunomidom ali nedavna uporaba zdravil z imunosupresivno ali hematotoksično učinkovitostjo;
pomembna odstopanja od norme hematoloških parametrov, ki niso povezani z revmatoidnim artritisom, pred začetkom zdravljenja z leflunomidom (levkociti <4 × 10 ⁹ / l, nevtrofilci <2 × 10 ⁹ / l, trombociti <150 × 10 ⁹ / l); zahteva reden hematološki nadzor;
sočasna uporaba fenitoina, varfarina, tolbutamida, fenprokumona in drugih zdravil [z izjemo nesteroidnih protivnetnih zdravil (nesteroidnih protivnetnih zdravil)], ki se presnavljajo z izoencimom CYP2C9;
starejša starost (nad 60 let), sočasna uporaba drugih nevrotoksičnih zdravil, diabetes mellitus (povečano tveganje za razvoj periferne nevropatije);
ledvična odpoved blage stopnje s CC 60-80 ml / min (izkušnje s klinično uporabo so omejene).

Navodila za uporabo leflunomida: način in odmerjanje

Tablete leflunomida je treba jemati peroralno, jih pogoltniti cele in sprati z zadostno količino tekočine, ne glede na čas obroka.

Začetek zdravljenja z leflunomidom je potreben pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju revmatoidnega in psoriatičnega artritisa.

Priporočila za odmerjanje:

revmatoidni artritis: zdravljenje se običajno začne z nakladalnim odmerkom zdravila - 100 mg (5 tablet v odmerku 20 mg) enkrat na dan 3 dni (razen nakladalnega odmerka na začetku zdravljenja lahko zmanjša verjetnost za pojav neželenih učinkov, kot so reakcije iz prebavil in vpliv na aktivnost jetrnih encimov v krvi). Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan. Pri jemanju Leflunomida v vzdrževalnem odmerku od začetka zdravljenja (brez nakladalnega odmerka v prvih dneh) se njegova učinkovitost pri zdravljenju revmatoidnega artritisa ni zmanjšala. Če se zdravilo v odmerku 20 mg slabo prenaša, je mogoče odmerek naenkrat zmanjšati na 10 mg na dan;
psoriatični artritis: zdravljenje se začne z nakladalnim odmerkom 100 mg (5 tablet v odmerku 20 mg) enkrat na dan 3 dni. Priporočeni vzdrževalni odmerek je 20 mg na dan.

Običajno se terapevtski učinek pojavi po 1 mesecu in se lahko še poveča v 4 do 6 mesecih. Za zdravljenje je potrebna dolgotrajna uporaba leflunomida.

Stranski učinki

Pogostnost možnih neželenih učinkov na sisteme in organe [po klasifikaciji: zelo pogosto (več kot 0,1); pogosto (več kot 0,01 - manj kot 0,1); redko (več kot 0,001 - manj kot 0,01); redko (več kot 0,000 1 - manj kot 0,001); izredno redki (manj kot 0,000 1); z nedoločeno pogostnostjo (pogostnosti neželenih učinkov na podlagi razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti)]:

kardiovaskularni sistem: pogosto - zmerno zvišanje krvnega tlaka (krvni tlak); redko - znatno zvišanje krvnega tlaka;
Prebavni trakt: pogosto - driska, slabost / bruhanje, izguba apetita, erozivne in ulcerozne lezije ustne sluznice (razjede sluznice, aftozni stomatitis,), bolečine v trebuhu; redko - sprememba okusa; izredno redki - pankreatitis;
Bolezni dihal in mediastinuma: redko - intersticijska pljučna bolezen (vključno z intersticijsko pljučnico) s tveganjem za smrt;
presnova: pogosto - rahlo zvišanje serumske kreatin-fosfokinaze; redko - manjša hiperlipidemija, hipokalemija, manjša hipofosfatemija; z neznano pogostnostjo - rahlo povečanje aktivnosti laktat-dehidrogenaze, hipurikemija zaradi urikozuričnega učinka;
centralni živčni sistem: pogosto - omotica, glavobol, parestezija; redko - tesnoba; izredno redki - periferna nevropatija;
mišično-skeletno in vezivno tkivo: z neznano pogostostjo - tendosinovitis, ruptura tetive (vzročna zveza z leflunomidom ni ugotovljena);
koža in podkožje: pogosto - ekcem, srbenje, povečano izpadanje las, suha koža; redko - urtikarija; izjemno redko - Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza), multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (maligni eksudativni eritem) - do danes ni bilo mogoče ugotoviti vzročne zveze med boleznijo in zdravljenjem z leflunomidom, vendar je ni mogoče izključiti; z neznano pogostnostjo - pustulozna luskavica / poslabšanje luskavice, diskoidni eritematozni lupus;
imunski sistem: pogosto - blage preobčutljivostne reakcije, vključno z makulopapuloznimi in drugimi vrstami izpuščaja; izjemno redko - resne anafilaktične / anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, vključno s kožno nekrotično (zaradi osnovne bolezni ni mogoče ugotoviti njihove vzročne zveze z zdravljenjem z leflunomidom);
okužbe in okužbe: redko - razvoj zapletenih okužb v hudi obliki in sepse, ki lahko postanejo usodne; jemanje zdravil z imunosupresivnimi učinki povečuje dovzetnost za okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami; poveča se tveganje za povečanje števila možnih okužb (na primer rinitis, bronhitis in pljučnica);
hematopoetski in limfni sistem: pogosto - levkopenija; redko - anemija, manjša trombocitopenija; redko - pancitopenija (verjetno zaradi antiproliferativnega delovanja), levkopenija, eozinofilija; izredno redki - agranulocitoza; nedavna, sočasna ali poznejša uporaba potencialno mielotoksičnih učinkovin je lahko povezana z večjim tveganjem za hematološke učinke;
jetra in žolčni kanali: pogosto - povečana aktivnost jetrnih transaminaz (zlasti alanin aminotransferaze, redkeje - gama-glutamil transpeptidaze in alkalne fosfataze), hiperbilirubinemija; redko - hepatitis, zlatenica / holestaza; izredno redki - huda okvara jeter (odpoved jeter, akutna nekroza jeter, ki lahko postane usodna);
presnovne in prehranske motnje: pogosto - izguba teže, astenija; izredno redki - anoreksija;
reproduktivni sistem (pri moških): z neznano pogostnostjo - rahlo zmanjšanje koncentracije sperme, skupnega števila semenčic in njihove gibljivosti;
ledvice in sečni kanali: z neznano pogostostjo - odpoved ledvic;
benigne / maligne in nespecificirane novotvorbe: uporaba nekaterih imunosupresivnih zdravil povečuje tveganje za malignost, zlasti verjetnost za razvoj limfoproliferativnih bolezni.

Preveliko odmerjanje

Pri kroničnem in akutnem prevelikem odmerjanju niso opazili razvoja neželenih učinkov ali pa so bili primerljivi z varnostnim profilom zdravila. Najpogosteje opisane: bolečine v trebuhu, driska, anemija, levkopenija, povečana aktivnost jetrnih encimov.

Za zdravljenje prevelikega odmerka leflunomida, da se pospeši čiščenje telesa, je priporočljivo jemati holestiramin ali aktivno oglje. Kolestiramin, če ga jemljemo peroralno v dnevnem odmerku 24 g (trikrat na dan po 8 g), zmanjša plazemsko koncentracijo A771726 po 24 urah za 40%, po 48 urah - za 49-65%. Sprejem aktivnega oglja v obliki suspenzije peroralno ali vnos skozi želodčno sondo v dnevnem odmerku 200 g (vsakih šest ur po 50 g) zmanjša plazemsko koncentracijo A771726 po 24 urah za 37%, po 48 urah - za 48%.

Hemodializa in kronična ambulantna peritonealna dializa sta neučinkoviti za izločanje leflunomida.

Posebna navodila

Uporaba leflunomida je dovoljena le po temeljitem zdravniškem pregledu.

Pred začetkom terapije je treba upoštevati možnost povečanja števila negativnih stranskih učinkov pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z drugimi osnovnimi zdravili za revmatoidni artritis, ki imajo hepato- in hematotoksično učinkovitost.

Za aktivni presnovek leflunomida A771726 je značilno dolgotrajno izločanje iz telesa, zaradi česar lahko opazimo neželene učinke tudi po prenehanju jemanja zdravila. V primeru toksičnosti ali ob prehodu na zdravljenje z drugim osnovnim zdravilom je treba po uporabi leflunomida v 11 dneh izvesti postopek pranja v enem od dveh načinov:

Sprejem holestiramina 8 g 3-krat na dan.
Sprejem aktivnega oglja v prahu 50 g 4-krat na dan.

Bolniki, pri katerih se razvijejo hudi dermatološki neželeni učinki in / ali hude okužbe, morajo prekiniti zdravljenje z leflunomidom in takoj začeti postopek izpiranja.

Zaradi tveganja za aktivacijo tuberkuloze je potrebno skrbno spremljanje bolnikov z reaktivnostjo na tuberkulin.

Med zdravljenjem z leflunomidom zaradi dolgega T _1/2 ni priporočljivo cepiti bolnikov z živimi cepivi.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in zapletenih mehanizmov

Jemanje leflunomida lahko spremljajo takšni neželeni učinki, kot sta glavobol in omotica, zato je med zdravljenjem previdna pri vožnji in opravljanju del, ki zahtevajo večjo koncentracijo pozornosti in veliko hitrost psihomotoričnih reakcij.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Leflunomid je med nosečnostjo kontraindiciran. Zdravnik mora bolnike v rodni dobi obvestiti, da če nosečnost nastopi v 2 letih po prekinitvi zdravljenja z leflunomidom, obstaja velika verjetnost teratogenega učinka zdravila na plod.

Pred začetkom terapije je treba izključiti nosečnost, če obstaja sum, da bi se pojavila med zdravljenjem, je treba o tem nemudoma obvestiti zdravnika, ki mora bolnika obvestiti o možnem vplivu zdravila na razvoj ploda. Če sumite na nosečnost po postopku "pranja", je mogoče hitro zmanjšati koncentracijo aktivnega presnovka v plazmi, kar bo znatno zmanjšalo tveganje za izpostavljenost leflunomidu plodu.

Če želijo zanositi leflunomid, naj prenehajo z zdravljenjem in dosežejo znižanje koncentracije aktivnega presnovka A771726 na <0,02 mg / l po eni od dveh metod:

Pričakovanje: šteje se, da koncentracija presnovka pade pod 0,02 mg / l dve leti po prenehanju uporabe leflunomida. V tem obdobju se je treba vzdržati spočetja in po 2 letih določiti koncentracijo A771726 v krvni plazmi z večkratnim merjenjem po najmanj 14 dneh. Če sta oba kazalnika pod 0,02 mg / l, potem ni tveganja za teratogeni učinek.
"Pranje": v 11 dneh vzemite holestiramin 8 g 3-krat na dan ali aktivno oglje v prahu 50 g 4-krat na dan, nato pa vsaj 14 dni kasneje z večkratnimi meritvami določite koncentracijo v krvni plazmi A771726. Če sta oba kazalnika pod 0,02 mg / l, potem ni tveganja za teratogeni učinek. Če je koncentracija presnovka večja od 0,02 mg / l, je treba razmisliti o ponovnem postopku "izpiranja".

Ne glede na izbrani način izločanja leflunomida iz telesa je priporočljivo gnojenje načrtovati le 1,5 meseca po tem, ko je plazemska koncentracija aktivnega presnovka nastavljena na manj kot 0,02 mg / l.

Vsem ženskam v rodni dobi priporočamo, da po zaključku zdravljenja opravijo postopek pranja.

Ker leflunomid in njegovi presnovki med dojenjem prehajajo v materino mleko, je zdravilo kontraindicirano za doječe matere.

Pediatrična uporaba

V pediatrični praksi je Leflunomid kontraindiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila v tej starostni skupini.

Z okvarjenim delovanjem ledvic

Leflunomid je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro.

Za kršitve delovanja jeter

Leflunomid je kontraindiciran pri motnjah v delovanju jeter.

Uporaba pri starejših

Pri bolnikih, starejših od 65 let, odmerka leflunomida ni treba prilagajati.

Interakcije z zdravili

Možno je, da se neželeni učinki lahko povečajo ob nedavni / sočasni uporabi hepato- ali hematotoksičnih zdravil ali če se ta zdravila jemljejo po zdravljenju z leflunomidom brez postopka pranja.

Kontracepcijska aktivnost peroralnih kontraceptivov zaradi "izpiranja" s holestiraminom ali aktivnim ogljem se lahko zmanjša, saj lahko ta sredstva vplivajo na absorpcijo progestogenov in estrogenov. Zato peroralni kontraceptivi v tem obdobju ne zagotavljajo potrebne stopnje kontracepcije.

Po raziskavah in vitro je bilo ugotovljeno, da A771726 zavira aktivnost izoencima CYP2C9. Zato v primeru hkratne uporabe leflunomida z zdravili, ki jih presnavlja ta encimski sistem, kot so varfarin, fenitoin, tolbutamid, ni mogoče izključiti razvoja neželenih reakcij medsebojnega delovanja zdravil.

Analogi

Analogi leflunomida so: Arresto, Arava, Leflunomid Canon, Leflayd, Lefomid, Elafra, Ralef in drugi.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte pri temperaturi do 25 ° C na mestu, zaščitenem pred svetlobo in vlago. Hranite izven dosega otrok.

Rok uporabnosti je 2 leti.

Pogoji odkupa iz lekarn

Oddaja se na recept.

Mnenja o Leflunomidu

Glede na preglede Leflunomid pri mnogih bolnikih povzroča hude neželene učinke, prav tako je treba opozoriti, da še zdaleč ni vedno učinkovit. Kljub temu so starejši ljudje ogorčeni, da je bil izključen s seznama nujnih zdravil in mu po indikacijah ne bodo izdali brezplačno. Vsi menijo, da so stroški zdravila previsoki.