Tagrisso

2024 Avtor: Rachel Wainwright | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-15 07:41

Tagrisso: navodila za uporabo in pregledi

1. Oblika in sestava izdaje
2. Farmakološke lastnosti
3. Indikacije za uporabo
4. Kontraindikacije
5. Način uporabe in doziranje
6. Neželeni učinki
7. Preveliko odmerjanje
8. Posebna navodila
9. Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
10. Uporaba v otroštvu
11. V primeru okvare ledvične funkcije
12. Za kršitve delovanja jeter
13. Uporaba pri starejših
14. Interakcije z zdravili
15. Analogi
16. Pogoji shranjevanja
17. Pogoji odkupa iz lekarn
18. Ocene
19. Cena v lekarnah

Latinsko ime: Tagrisso

Koda ATX: L01XE35

Aktivna sestavina: osimertinib (Osimertinib)

Proizvajalec: AstraZeneca, AB (AstraZeneca, AB) (Švedska)

Opis in fotografija posodobljena: 30.11.2018

Cene v lekarnah: od 300.482 rubljev.

Nakup

Tagrisso je antineoplastično zdravilo, zaviralec beljakovin tirozin kinaze.

Oblika in sestava izdaje

Zdravilo je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet: bikonveksne, svetlo rjave, okrogle (odmerek 40 mg), vgravirane na eni strani "AZ 40" ali ovalne (odmerek 80 mg), vgravirane na eni strani "AZ 80" (do 10 kosov. V pretisnih omotih: v odmerku 40 mg - v kartonski škatli s kontrolnikom prvega odpiranja 3 pretisne omote; v odmerku 80 mg - v kartonski škatli s kontrolnikom prvega odpiranja 1 ali 3 pretisne omote; vsako pakiranje vsebuje tudi navodila za uporabo zdravila Tagrisso).

1 filmsko obložena tableta vsebuje:

zdravilna učinkovina: osimertinib mezilat - 47,7 oziroma 95,4 mg, kar ustreza 40 oziroma 80 mg osimertiniba;
pomožne komponente: natrijev stearil fumarat, mikrokristalna celuloza, manitol, hiproloza z nizko stopnjo substitucije;
filmska ovojnica: polivinil alkohol, makrogol 3350, titanov dioksid, železovo barvilo rdeči oksid (E172), železovo barvilo rumeni oksid (E172), železovo barvilo črni oksid (E172), smukec.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Tagrisso je zdravilo proti raku, katerega učinkovina je osimertinib, nepopravljivi zaviralec tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR). Rezultati študij in vitro so pokazali farmakodinamično učinkovitost osimertiniba pri vseh klinično pomembnih nedrobnoceličnih celičnih linijah pljučnega raka (NSCLC), ki nosijo senzibilizirajoče mutacije EGFR in mutacijo T790M, povezano z razvojem odpornosti na zaviralce tirozin kinaze. Visoka aktivnost in zaviralni učinek osimertiniba povzroča zaviranje rasti celic [glede na fosforilirani EGFR, navidezno polovično največjo zaviralno koncentracijo (IC ₅₀) so 6–54 nmol]. Hkrati je v primerjavi s celičnimi linijami z divjim tipom EGFR opaziti bistveno nižjo aktivnost (v primerjavi s fosforiliranim EGFR, navidezni IC _{50 od} 480–1800 nmol). In vivo peroralni osimertinib zmanjša velikost tumorja tako pri ksenograftih NSCLC z aktivirajočimi se mutacijami EGFR in mutacijah T790M kot pri transgenih modelih mišičnega pljučnega tumorja.

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi zdravila Tagrisso je največja koncentracija osimertiniba v plazmi (C _max) dosežena v obdobju od 3 do 24 ur. Absolutna biološka uporabnost ni bila ugotovljena. Hkratni vnos hrane na biološko uporabnost osimertiniba v odmerku 80 mg nima klinično pomembnega učinka. Izpostavljenosti osimertinibu ne moti povečanje želodčne kislosti. V območju odmerkov od 20 do 240 mg se povečajo vrednosti C _maxin AUC (površina pod krivuljo plazemske koncentracije in časa) je sorazmerna z odvzetim odmerkom. Vsakodnevna uporaba zdravila Tagrisso enkrat na dan povzroči približno trikratno kopičenje osimertiniba v ravnotežnem stanju, doseženem v 15 dneh zdravljenja. Koncentracije v plazmi v ravnotežnem stanju se vzdržujejo v območju večkratnikov 1,6 za 24 ur (interval med odmerki).

Navidezni volumen porazdelitve je 986 litrov, kar kaže na znatno porazdelitev tkiva. Predvideva se izrazita vezava na beljakovine v plazmi, saj zaradi nestabilnosti vezave ni mogoče natančno izmeriti. Osimertinib lahko tvori kovalentno vez s človeškim in podganjim serumskim albuminom, beljakovinami podgane in človeške plazme ter človeškimi hepatociti.

Presnova osimertiniba se večinoma izvaja s sodelovanjem izoencimov citokroma CYP3A5 in v manjši meri CYP3A4. Predpostavlja se, da lahko potekajo alternativne presnovne poti. Glavni presnovni poti osimertiniba sta oksidacija in dealkilacija, zaradi česar se v človeški plazmi odkrijeta dva farmakološko aktivna presnovka: AZ7550, ki ima podoben farmakološki profil kot osimertinib, in AZ5104, ki ima večjo aktivnost proti mutiranemu in divjemu tipu EGFR. Po jemanju zdravila Tagrisso v krvni plazmi bolnikov se oba presnovka pojavljata počasi, približno v 24 urah.

V krvni plazmi je osimertinib v nespremenjeni obliki 0,8%, v obliki presnovka AZ7550 - 0,08%, AZ5104 - 0,07% celotne radioaktivnosti, hkrati pa glavni delež radioaktivnosti zaznamuje kovalentna vez z beljakovinami krvne plazme.

V človeškem urinu in blatu najdemo najmanj 12 spojin, od tega 5 več kot 1% odmerenega odmerka: nespremenjeni osimertinib je približno 1,9%, AZ5104 - 6,6%, AZ7550 - 2,7%, cisteinilni adukt (M21) - 1,5%, neznani presnovek (M25) - 1,9%.

V klinično pomembnih koncentracijah je osimertinib konkurenčen zaviralec izoencimov CYP3A4 in CYP3A5, ne pa tudi CYP1A2, 2A6, 2D6, 2E1, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. Ne zavira genov UGT1A1 in UGT2B7 v jetrih. V črevesju je možna supresija aktivnosti UGT1A1; klinični pomen tega procesa ni znan.

Navidezni očistek osimertiniba v plazmi je 14,2 l / h.

Razpolovni čas (T _½) je približno 48 ur.

Po enkratnem odmerku 20 mg osimertiniba se do 67,8% odvzetega odmerka izloči skozi črevesje, od tega približno 1,2% nespremenjenega. Ledvice se izločijo 14,2%, nespremenjene - 0,8%.

Rezultati študij in vitro so pokazali, da osimertinib ni substrat za OATP1B1 in OATP1B3 in pri klinično pomembnih koncentracijah ne zavira MATE2K, OAT1, OATZ, OATP1B3, OATP1B1. Toda interakcije s substrati MATE1 ali OST2 ni mogoče popolnoma izključiti.

Osimertinib je substrat za glikoprotein P (Pgp) in beljakovine, odporne proti raku dojke (BCRP), vendar v klinično pomembnih odmerkih verjetno ne bo vplival na zdravilne učinkovine drugih zdravil.

Analiza študij populacijske farmakokinetike, v kateri je sodelovalo 778 ljudi, je pokazala, da teža, starost (razpon od 21 do 89 let), spol, narodnost ali kajenje niso imeli klinično pomembnega učinka na izračunano ravnovesno izpostavljenost (AUC _SS).

Če je delovanje jeter oslabljeno, se lahko izpostavljenost osimertinibu poveča. Na njegove farmakokinetične parametre vpliva serumski albumin, med markerji delovanja jeter, kot so alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (ACT) in bilirubin, ni povezave, izpostavljenost osimertinibu pa ni. Klinične študije niso vključevale bolnikov z aktivnostjo ACT ali ALT, ki presega zgornjo mejo normale (ULN) več kot 2,5-krat.

Poleg tega farmakokinetika zdravila ni bila raziskana s povečanjem aktivnosti ACT ali ALT za več kot 5-krat od VGN v ozadju tumorskih lezij jeter in presežkom koncentracije celotnega bilirubina za več kot 1,5-krat od VGN. Pri blagi stopnji okvare in normalnem delovanju jeter je izpostavljenost osimertinibu podobna.

Pri blagi ledvični okvari z očistkom kreatinina (CC) 60–90 ml / min, zmerni (CC 30–60 ml / min) ali hudi (CC 15–30 ml / min) se izpostavljenost osimertinibu ne spremeni. Učinek zdravila s CC manj kot 15 ml / min ni bil ugotovljen.

Indikacije za uporabo

Uporaba zdravila Tagrisso je indicirana za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo T790M v genu receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR).

Kontraindikacije

Absolutno:

huda ledvična disfunkcija, končna stopnja kronične ledvične odpovedi, vključno s pacienti na hemodializi;
zmerna in huda okvara jeter;
hkratna uporaba pripravkov iz šentjanževke;
sočasno zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A (vključno s fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom);
starost do 18 let;
obdobje nosečnosti;
nosečnost in dojenje;
preobčutljivost za sestavine zdravila.

Zdravilo Tagrisso je treba uporabljati previdno pri bolnikih z intersticijsko pljučno boleznijo, s podaljšanjem intervala QTc, v kombinaciji z zmernimi induktorji CYP3A4 (vključno z bosentanom, modafinilom, efavirenzem, etravirinom).

Tagrisso, navodila za uporabo: način in odmerjanje

Uporabo zdravila Tagrisso mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju z zdravili proti raku.

Tablete se jemljejo peroralno, pri zaužitju cele (ne sme se poškodovati filmska lupina), sprati z zadostno količino vode, vedno ob istem dnevu, ne glede na obrok. Če pomotoma izpustite naslednji odmerek zdravila Tagrisso, lahko zamujeno tableto vzamete, če je obdobje pred naslednjim odmerkom 12 ur ali več.

Če je tableto težko pogoltniti, jo lahko vzamete po raztapljanju v 50 ml negazirane vode. Za razprševanje ne uporabljajte drugih tekočin! Celotno (ne zdrobljeno) tableto potopimo v vodo in mešamo do popolnega raztapljanja, nastalo suspenzijo takoj popijemo. Dodatnih 100 ml vode vlijemo v ostanke v kozarcu in jih tudi popijemo.

Zdravilo Tagrisso v obliki suspenzije se po potrebi lahko daje skozi nazogastrično sondo. V tem primeru tableto razpršimo v 15 ml vode, preostalim pripravkom dodamo še 15 ml vode. Nastala suspenzija v prostornini 30 ml se vbrizga v skladu z zahtevami proizvajalčevih navodil za nazogastrično sondo in epruveto spere z ustrezno količino vode. Končano suspenzijo in raztopljene ostanke je treba bolniku dati v 0,5 ure od trenutka, ko je tableta potopljena v vodo.

Priporočeni odmerek: 80 mg enkrat na dan. Zdravljenje je dolgotrajno in se prekine, če se razvije nesprejemljiva toksičnost ali bolezen napreduje.

V primeru individualne nestrpnosti zdravila in razvoja neželenih učinkov je indicirano začasno prenehanje jemanja tablet in / ali zmanjšanje odmerka osimertiniba na 40 mg enkrat na dan.

V primeru razvoja neželenih reakcij se odmerek zdravila Tagrisso prilagodi ob upoštevanju ciljnega organa in specifičnega neželenega učinka:

pljučnica ali intersticijska pljučna bolezen: potrebna je prekinitev zdravljenja z zdravili;
podaljšanje intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) za več kot 500 ms, zabeleženo vsaj dvakrat (z večkratnimi registracijami na EKG): začasna odpoved zdravila Tagrisso. Po doseganju trajanja intervala QTc manj kot 481 msec ali začetne vrednosti QTc, če je ta znašal vsaj 481 msec, se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 40 mg;
podaljšanje intervala QTc, ki ga spremljajo simptomi resne aritmije: potrebna je prekinitev zdravljenja;
tretja stopnja katerega koli neželenega učinka in več: prenehanje uporabe tablet za obdobje do 21 dni. Če se je v tem obdobju stopnja neželenega učinka zmanjšala na 0-2 stopinje, lahko zdravljenje nadaljujemo s prejšnjim odmerkom (80 mg) ali zmanjšamo (40 mg). Če se stopnja neželenega dogodka v 21 dneh po premoru ni zmanjšala na drugo stopnjo in manj, je treba zdravljenje z zdravilom Tagrisso popolnoma prekiniti.

Z blago stopnjo disfunkcije jeter (raven celotnega bilirubina ne presega zgornje mejne vrednosti in aktivnost ACT presega zgornjo mejo zgornje meje ali raven skupnega bilirubina preseže zgornjo mejo zgornje meje za največ 1,5 krat za katero koli vrednost aktivnosti ACT) je potrebna prilagoditev odmerka.

Pri blagi do zmerni okvari ledvic odmerka osimertiniba ni treba prilagajati.

Stranski učinki

Neželeni dogodki iz sistemov in organov (razvrščeni na naslednji način: zelo pogosto - ≥ 1/10, pogosto - od ≥ 1/100 do <1/10, redko - od ≥ 1/1000 do <1/100):

s strani dihal, prsnega koša in organov mediastinalnega prostora: pogosto - intersticijska pljučna bolezen, vključno s smrtnim izidom;
iz prebavil: zelo pogosto - driska, stomatitis;
na delu organa vida: redko - keratitis, pikčast keratitis, epitelna okvara roženice, erozija roženice, okvara roženice;
na delu kože in podkožja: zelo pogosto - srbenje kože (vključno s srbenjem vek, splošnim srbenjem), izpuščaj (vključno z generaliziranim izpuščajem, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, folikulitis, dermatitis, akneformitis, akne, dermatitis), suha koža (vključno z razpokami na koži, kseroderma, ekcem), paronihija (vključno z obarvanjem nohtov, boleznijo nohtne postelje, vnetjem in / ali bolečino nohtne postelje, boleznimi nohtov, distrofijo nohtov, okužbo nohtov, onihoklazijo, oniholizo, tuberoznostjo nohti, onihomadeza);
laboratorijske in instrumentalne študije: zelo pogosto - zmanjšanje števila trombocitov, zmanjšanje števila levkocitov, zmanjšanje števila nevtrofilcev; redko - podaljšanje intervala QTc za več kot 500 ms.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: Jemanje povečanega odmerka osimertiniba (160 ali 240 mg na dan) lahko poslabša resnost neželenih učinkov, značilnih za zaviralce tirozin kinaze EGFR, kot sta driska in kožni izpuščaj.

Zdravljenje: ni posebnih priporočil za zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Tagrisso. Nehajte jemati tablete, če je potrebno, je indicirano imenovanje simptomatske terapije.

Posebna navodila

Imenovanje zdravila Tagrisso bolnikom z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom je treba opraviti šele po potrditvi mutacije T790M v genu EGFR. Za njegovo določitev uporabite samo občutljivo, zanesljivo in razumno raziskovalno metodo - validiran test.

Stanje mutacije T790M se določi v DNA (deoksiribonukleinska kislina) tumorja, izoliranega iz vzorca tumorskega tkiva ali krvne plazme. Če je test krvne plazme pokazal negativen rezultat, je za izključitev lažno negativnega rezultata pri analizi DNA DNA v obtoku priporočljivo opraviti dodaten test za določitev mutacije v tumorskem tkivu. Indikacija za uporabo zdravila Tagrisso je odkrivanje mutacije T790M v tumorskem tkivu ali krvni plazmi pri bolniku.

Rezultati kliničnih študij kažejo na možnost razvoja hudih, smrtno nevarnih in smrtnih primerov intersticijske pljučne bolezni ali pnevmonitisa. V večini primerov se je bolnikovo stanje po prekinitvi zdravljenja izboljšalo. Izkušenj z uporabo zdravila Tagrisso pri bolnikih s kliničnimi simptomi intersticijske pljučne bolezni, vključno z anamnezo, ni. Zato je za izključitev intersticijske pljučne bolezni priporočljivo zelo natančno oceniti bolnike z akutnim razvojem in / ali poslabšanjem pljučnih simptomov, kot so zasoplost, zvišana telesna temperatura, kašelj. V obdobju razjasnitve teh simptomov je treba terapijo prekiniti in če se diagnosticira intersticijska pljučna bolezen, jo je treba popolnoma ustaviti.

Izogibati se je treba uporabi zdravila Tagrisso pri prirojenem sindromu dolgega intervala QT. Zdravljenje bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem, elektrolitskim neravnovesjem ali jemanjem zdravil, ki podaljšujejo interval QTc, mora spremljati redno določanje koncentracije elektrolitov in EKG. Če med ponavljajočimi se snemanji EKG vrednosti intervala QTc presežejo 500 msec, je treba terapijo prekiniti, dokler se interval QTc ne zmanjša na manj kot 481 msec ali na začetno vrednost, če je znašal vsaj 481 msec. Terapijo je treba nadaljevati z zmanjšanim odmerkom zdravila. Če se v ozadju podaljšanja intervala QT diagnosticira razvoj ventrikularne tahikardije piruetnega tipa, polimorfne ventrikularne tahikardije ali znakov hudih srčnih aritmij, je treba zdravljenje z zdravilom Tagrisso odpovedati.

Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z osimertinibom je treba pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčne bolezni ali sočasnimi boleznimi, ki lahko vplivajo na iztisno frakcijo levega prekata, in pri bolnikih s pomembnimi srčnimi simptomi, ki se pojavijo med zdravljenjem, spremljati delovanje kardiovaskularnega sistema.

V zvezi s prisotnostjo primerov razvoja keratitisa je priporočljivo, da se nujno posvetujete z oftalmologom, če priporočamo fotosenzibilnost, solzenje, akutno vnetje oči, ki jih spremljajo bolečine v očeh in / ali njihova pordelost, zamegljen vid med jemanjem tablet.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in zapletenih mehanizmov

Uporaba zdravila Tagrisso ne vpliva na bolnikovo sposobnost vožnje in zapletenih mehanizmov.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Uporaba zdravila Tagrisso je kontraindicirana v obdobju brejosti in dojenja.

Ženskam v reproduktivni dobi priporočamo uporabo pregradnih kontracepcijskih metod, ker se lahko zmanjša izpostavljenost hormonskim kontraceptivom. V celotnem obdobju zdravljenja in vsaj dva meseca po prenehanju uporabe zdravila pri ženskah in štiri mesece pri moških se je treba izogibati spočetju.

Rezultati študij osimertiniba na živalih kažejo na učinek zdravila na moške in ženske reproduktivne organe, kar zmanjšuje plodnost pri ljudeh.

Uporaba v otroštvu

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila Tagrisso pri otrocih in mladostnikih je kontraindicirano predpisovanje zdravila za zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let.

Z okvarjenim delovanjem ledvic

Uporaba zdravila Tagrisso je kontraindicirana za zdravljenje bolnikov s hudo okvaro ledvic, končno fazo kronične ledvične odpovedi, vključno s pacienti na hemodializi.

Pri blagi do zmerni okvari ledvic odmerka osimertiniba ni treba prilagajati.

Za kršitve delovanja jeter

Imenovanje zdravila Tagrisso je kontraindicirano v primeru zmerne in hude disfunkcije jeter.

Uporaba pri starejših

Upoštevati je treba, da se pri bolnikih, starih 65 let in več, razvoj neželenih učinkov (vključno z reakcijami stopnje 3 ali več), ki zahtevajo prekinitev zdravljenja ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Tagrisso, pogosteje kot pri mlajših bolnikih.

Vrste neželenih učinkov in terapevtska učinkovitost zdravila Tagrisso pri starejših bolnikih se ne razlikujejo od tistih pri mlajših.

Interakcije z zdravili

itrakonazol (močan zaviralec CYP3A4) v odmerku 200 mg 2-krat na dan: nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost osimertinibu;
rifampicin, fenitoin, karbamazepin (močni induktorji CYP3A): povzročijo klinično pomembno zmanjšanje AUC osimertiniba v ravnovesju in izpostavljenost presnovku AZ5104, zato je kombinacija s temi zdravili kontraindicirana;
bosentan, modafinil, efavirenz, etravirin (zmerni induktorji CYP3A4): priporočljivo se je izogibati njihovemu imenovanju zaradi obstoječega tveganja zmanjšane izpostavljenosti osimertinibu; po potrebi je treba kombinirano uporabo uporabljati previdno;
omeprazol in druga zdravila, ki spreminjajo kislost želodčnega soka: ne povzročajo klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti osimertinibu, zato odmerek ne sme biti omejen;
rosuvastatin (občutljiv substrat BCRP): poveča njegovo izpostavljenost, zato je za pravočasno odkrivanje simptomov oslabljene tolerance potrebno skrbno spremljanje bolnikov, ki jemljejo rosuvastatin in druga zdravila z ozkim terapevtskim indeksom, katerih porazdelitev je odvisna od BCRP;
simvastatin (občutljiv substrat CYP3A4): možno je zmanjšanje AUC in C _max simvastatina; te spremembe so nepomembne in nimajo klinično pomembnega učinka;
hormonski kontraceptivi: obstaja nevarnost zmanjšanja njihovega kontracepcijskega učinka.

Analogi

Analogi Tagrissa so: Albitinib, Afinitor, Bosulif, Vargatef, Votrient, Genfatinib, Gefitinib, Giotrif, Gistamel, Glemikhib, Gleevec, Dasatinib-Nativ, Jakavi, Iglib, Taiverb, Tarlenib itd.