Kadsila

2024 Avtor: Rachel Wainwright | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-15 07:41

Kadsila: navodila za uporabo in pregledi

1. Oblika in sestava izdaje
2. Farmakološke lastnosti
3. Indikacije za uporabo
4. Kontraindikacije
5. Način uporabe in doziranje
6. Neželeni učinki
7. Preveliko odmerjanje
8. Posebna navodila
9. Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
10. Uporaba v otroštvu
11. V primeru okvare ledvične funkcije
12. Za kršitve delovanja jeter
13. Uporaba pri starejših
14. Interakcije z zdravili
15. Analogi
16. Pogoji shranjevanja
17. Pogoji odkupa iz lekarn
18. Ocene
19. Cena v lekarnah

Latinsko ime: Kadcyla

Koda ATX: L01XC14

Učinkovina: trastuzumab emtansine (trastuzumab emtansine)

Proizvajalec: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Švica)

Opis in posodobitev fotografije: 09.09.2019

Liofilizat za pripravo koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje Kadsila

Kadsila je antineoplastično sredstvo.

Oblika in sestava izdaje

Odmerna oblika - liofilizat za pripravo koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje: skoraj porozna masa, skoraj bela ali bela, stisnjena v tableto ali v obliki ločenih delov tablete (po 100 in 160 mg v brezbarvnih steklenicah, v kartonski škatli po 1 steklenička in navodila za uporabo Kadsile).

Raztopina, pridobljena iz liofilizata, je prozorna ali rahlo opalescentna, brezbarvna ali z rjavkastim odtenkom.

Sestava liofilizata v 1 steklenički:

zdravilna učinkovina: trastuzumab emtanzin - 100 ali 160 mg;
pomožne komponente: natrijev hidroksid, jantarna kislina, saharoza, polisorbat 20.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Trastuzumab emtansin je konjugat humaniziranega monoklonskega protitelesa (IgG1) s receptorjem človeškega epidermalnega rastnega faktorja 2 HER2 (trastuzumab) in zaviralcem polimerizacije tubulina DM1 (derivat matanzinina), ki sta med seboj povezana s stabilnim tioeter 4- (NCC) malienimidometil) cikloheksan-1-karboksilat]. Zdravilo selektivno sodeluje z receptorjem HER2.

Emtansine je DM1 - MCC kompleks. Na vsako molekulo trastuzumaba je konjugiranih povprečno 3,5 molekule DM1.

Trastuzumab emtansin, ki se veže na HER2, vstopi v celico in se v lizosomih proteolitično razgradi, kar povzroči sprostitev citotoksičnih katabolitov, ki vsebujejo DM1 (predvsem kompleks lizin - MCC - DM1). Konjugacija trastuzumaba z DM1 olajša njegovo dostavo v tumorske celice in pojasnjuje tudi selektivnost Kadsile proti tumorskim celicam, ki prekomerno izražajo HER2.

Tako je mehanizem delovanja zdravila Kadsila kombinacija mehanizmov delovanja trastuzumaba in DM1.

Tako kot trastuzumab se tudi trastuzumab emtanzin veže na Fey receptorje, komplementni protein C1q in domeno IV zunajcelične domene HER2. Zdravilo zavira prenos znotrajceličnega signala po poti fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3-K), preprečuje deskvamacijo zunajcelične domene HER2 s celične površine in aktivira od celic posredovano citotoksičnost (ADCC), odvisno od protiteles, v celicah raka dojke s prekomerno ekspresijo HER2.

Citotoksična sestavina zdravila DM1 se veže na tubulin in zavira njegovo polimerizacijo. Tako kot DM1 tudi trastuzumab emtanzin zaradi delovanja te komponente spodbuja blokado celičnega cikla v fazi G2 / M, zaradi česar se razvije apoptoza (reguliran proces programirane celične smrti).

In vitro študije citotoksičnosti DM1 so pokazale, da aktivnost DM1 presega aktivnost alkaloidov vrtnice vinca (vinblastin, vinkristin) in alkaloidov tise, tako imenovanih. taksani (paklitaksel, docetaksel), 20-200 krat.

DM1 brez plazme je zelo nizek. To kaže na omejeno sproščanje DM1 in njegovo ciljno dostavo v celice (zaradi strukture povezovalca MCC).

Predklinični podatki o varnosti:

teratogenost: obstajajo podatki, ki potrjujejo embriotoksični učinek trastuzumaba, potencialno teratogeno in embriotoksično delovanje DM1;
mutagenost: predklinične študije so pokazale, da ima trastuzumab emtansin klastogeno in / ali aneogeno strupenost;
učinek na plodnost: med uporabo zdravila Kadsila je bilo ugotovljeno tveganje za poslabšanje plodnosti.

Farmakokinetika

Farmakokinetične parametre trastuzumaba emtanzina so preučevali le z intravenskim (iv) dajanjem.

Povprečna največja koncentracija (C _max) v krvnem serumu z uvedbo zdravila Kadsila vsake 3 tedne pri 3,6 mg / kg je 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Z uvedbo zdravila Kadsila vsake 3 tedne v odmerkih od 2,4 do 4,8 mg / kg je farmakokinetika linearna. Volumen porazdelitve (Vd) v osrednji komori je približno enak prostornini plazme in znaša 3,13 litra. Kumulacije trastuzumaba emtanzina pri dolgotrajnem zdravljenju niso opazili.

Študije in vitro na človeških jetrnih mikrosomih so pokazale, da se komponenta nizke molekulske mase trastuzumaba emtanzin DM1 presnavlja predvsem s sodelovanjem izoencima CYP3A4, v manjši meri - CYP3A5. Je substrat za glikoprotein R.

In vitro DM1 ne zavira glavnih izoencimov citokroma CYP450. Katastroliti trastuzumaba emtanzina, kot so DM1, Lys-MCC-DM1 in MCC-DM1, najdemo v človeški plazmi v nizkih koncentracijah.

Pri bolnikih z metastatskim rakom dojke s prekomerno ekspresijo HER2 po intravenski uporabi zdravila Kadsila je očistek trastuzumaba emtanzina 0,68 l / dan, razpolovni čas (T _1/2) je približno 4 dni. Pri bolnikih, ki so prejemali odmerke ≤ 1,2 mg / kg, je bil očistek zdravila večji.

Naslednji parametri bolnika imajo statistično pomemben učinek na očistek trastuzumaba emtanzina: telesna teža, vsota največjih premerov tumorskih žarišč po kriteriju RECIST (Merila za oceno odziva pri trdnih tumorjih), začetna koncentracija trastuzumaba, začetna koncentracija razcepljene zunajcelične domene (ECD)) HER2, koncentracija serumskega albumina, osnovna aktivnost serumske aspartat aminotransferaze (AST). Vendar je učinek teh parametrov (z izjemo telesne teže) na izpostavljenost zdravilu malo verjeten.

Kataboliti DM1, MCC-DM1 in Lys-MCC-DM1 se izločajo predvsem z žolčem, v manjši meri z urinom.

Farmakokinetika v posebnih primerih:

rasa: spremembe v farmakokinetiki pri predstavnikih različnih ras niso bile ugotovljene;
spol: vpliv ni proučen;
starost: pri bolnikih, mlajših od 65 let, niso ugotovili pomembnih sprememb v farmakokinetičnih značilnostih zdravila Kadsila;
ledvična funkcija: podatki populacijske farmakokinetične analize očistka kreatinina (CC) kažejo, da ledvična funkcija ne vpliva na farmakokinetiko zdravila. Glavne značilnosti ledvične odpovedi blage (CC 60–89 ml / min) in zmerne (CC 30–59 ml / min) so podobne kot pri osebah brez funkcionalne okvare ledvične funkcije (CC ≥ 90 ml / min). Podatki o parametrih farmakokinetike trastuzumaba emtanzina pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo, tudi v terminalni fazi (CC <30 ml / min), so omejeni, zato ni mogoče zagotoviti nobenih navodil o režimu odmerjanja zdravila Kadsila pri tej kategoriji bolnikov;
delovanje jeter: DM1 in kataboliti, ki vsebujejo DM1, se izločajo predvsem skozi jetra. Farmakokinetične parametre trastuzumaba in DM1 (vključno s sestavo katabolitov) so preučevali po dajanju zdravila Kadsila v odmerku 3,6 mg / kg bolnikom z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke z normalno jetrno funkcijo (n = 10), z oslabljenim blagim [razred A po lestvici Child-Pugh s koncentracijo celotnega bilirubina 1,5-krat nad zgornjo mejo normale (ULN) in / ali ALT (alanin aminotransferaza) in / ali ACT (aspartat aminotransferaza)> VGN, vendar VGN, vendar <20 VGN; n = 8) resnost. Koncentracije DM1 v plazmi in kataboliti, ki ga vsebujejo, so bile nizke, vrednosti so bile primerljive s tistimi pri bolnikih brez disfunkcije jeter. Pri blagih in zmernih motnjah je bila sistemska izpostavljenost trastuzumabu emtansinu v prvem ciklusu (površina AUC - pod farmakokinetično krivuljo koncentracija-čas) v prvem ciklusu nižja kot za 38% oziroma 67% pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. V tretjem ciklu je bila AUC zdravila po večkratnem dajanju bolnikom z blago do zmerno okvaro približno primerljiva z vrednostjo AUC pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Farmakokinetika zdravila Kadsila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po lestvici Child-Pugh) ni raziskana. V tretjem ciklu je bila AUC zdravila po večkratnem dajanju bolnikom z blago do zmerno okvaro približno primerljiva z vrednostjo AUC pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Farmakokinetika zdravila Kadsila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po lestvici Child-Pugh) ni raziskana. V tretjem ciklu je bila AUC zdravila po večkratnem dajanju bolnikom z blago do zmerno okvaro približno primerljiva z vrednostjo AUC pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Farmakokinetika zdravila Kadsila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C po lestvici Child-Pugh) ni raziskana.

Indikacije za uporabo

Kadsila je indicirana za zdravljenje metastatskega raka dojke. Uporablja se kot mono pripravek v naslednjih primerih:

po predhodnem zdravljenju s trastuzumabom in taksani (zaporedno ali v kombinaciji);
po napredovanju bolezni med ali v šestih mesecih po koncu adjuvantnega (pomožnega) zdravljenja, ki je vključevalo trastuzumab in zdravila iz skupine taksanov (zaporedno ali v kombinaciji);
neoperabilno lokalno napredovali ali metastatski HER2-pozitivni rak dojke.

Kontraindikacije

Absolutno (imenovanje Kadsila je strogo kontraindicirano):

zgodovina kroničnega srčnega popuščanja;
simptomatsko kongestivno srčno popuščanje;
vrednost iztisne frakcije levega prekata (LVEF) <50% pred začetkom zdravljenja;
resne motnje srčnega ritma, ki zahtevajo zdravljenje z zdravili;
nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt, ki se razvije v 6 mesecih pred začetkom zdravljenja;
periferna nevropatija stopnje 3 in več pred zdravljenjem;
dispneja v mirovanju, ki jo povzroča sočasna patologija ali napredovanje raka;
difuzna intersticijska pljučna bolezen, pnevmonitis;
nodularna regenerativna hiperplazija jeter;
hude funkcionalne motnje jeter (razred C po Child-Pugh lestvici), povečana aktivnost jetrnih aminotransferaz> 3 VGN s skupno koncentracijo bilirubina> 2 VGN;
huda ledvična odpoved, huda, tudi v terminalni fazi (CC <30 ml / min);
število trombocitov <100.000 / mm ³ pred zdravljenjem;
starost do 18 let;
obdobje nosečnosti in dojenja;
infuzijske reakcije s trastuzumabom v anamnezi, ki so povzročile prekinitev zdravljenja;
preobčutljivost za katero koli sestavino zdravila.

Relativni (uporaba zdravila Kadsila zahteva posebno skrb): disfunkcija levega prekata, disfunkcija jeter blage ali zmerne resnosti.

Kadsila, navodila za uporabo: način in odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Kadsila sme izvajati le zdravnik z ustreznimi izkušnjami pri zdravljenju raka.

Pred začetkom tečaja se opravi testiranje tumorske ekspresije HER2. Obvezno merilo je prisotnost 3+ točk glede na rezultate imunohistokemijske analize (IHC) in / ali stopnja ojačanja ≥ 2,0 glede na rezultate hibridizacije in situ (ISH). Uporabljene preskusne metode je treba potrditi.

Zdravilo Kadsilu se daje v odmerku 3,6 mg / kg telesne mase vsake 3 tedne (21-dnevni cikel zdravljenja) v obliki intravenske kapljice. Uvedba zdravila se izvaja v pisarni, opremljeni s specializirano opremo in zdravili za nujno oskrbo v primeru razvoja infuzijskih reakcij alergijskega / anafilaktičnega tipa.

V bolnikovem zdravstvenem kartonu sta navedena trgovsko ime zdravila in njegova serijska številka. V primeru zamenjave zdravila Kadsila s podobnim pripravkom biološkega izvora je potreben dogovor z zdravnikom.

Prvi odmerek je priporočljivo dati v 90 minutah. Med infundiranjem in vsaj 90 minut po zaključku mora biti bolnik pod strogim zdravniškim nadzorom, da pravočasno prepozna možne infuzijske reakcije (vključno z zvišano telesno temperaturo ali mrzlico). Če se pojavijo takšne reakcije, je treba hitrost dajanja zdravila zmanjšati ali infuzijo začasno prekiniti. Življenjsko nevarne reakcije so kontraindikacija za nadaljnjo uporabo zdravila Kadsila.

Po uvedbi zdravila Kadsila je treba natančno preučiti mesto injiciranja, da bi se pojavili podkožni infiltrati.

Če prvo infuzijo dobro prenašamo, lahko nadaljnje infuzije izvedemo v 30 minutah z nadaljnjim 30-minutnim opazovanjem bolnika.

Zdravljenje z zdravilom se nadaljuje, dokler se ne odkrijejo znaki napredovanja bolezni ali pojavijo simptomi nesprejemljive toksičnosti.

Priprava, redčenje in okrevanje zdravila

Dovoljeno je samo intravensko kapanje zdravila Kadsila. Zdravilo je prepovedano dajati v toku ali bolusu.

Raztapljanje in redčenje zdravila izvaja samo usposobljeno medicinsko osebje v aseptičnih pogojih v skladu s pravili za pripravo kemoterapevtskih sredstev.

Zdravilo Kadsilu razredčimo s sterilno vodo za injekcije in 0,9% ali 0,45% raztopino natrijevega klorida. Uporablja se lahko z infuzijskimi vrečkami iz poliolefina (brez PVC ali lateksa) ali polivinilklorida (PVC).

Pri uporabi 0,9% raztopine natrijevega klorida kot topila je obvezna uporaba infuzijskega sistema z vgrajenim infuzijskim filtrom iz polietersulfona (PES) s premerom por 0,2-0,22 mikrona (v primeru 0,45% raztopine natrijevega klorida to ni obvezno).

Zaradi nezdružljivosti zdravila Kadsilu ne smemo mešati s 5% raztopino dekstroze (možno je združevanje beljakovin). Ne sme se mešati / razredčevati z drugimi zdravili.

Pripravek ne vsebuje konzervansov, zato je 1 steklenica namenjena enkratni uporabi.

Navodila za pripravo koncentrata (rekonstituirana raztopina):

V sterilno brizgo narišite 5 ali 8 ml sterilne vode za injekcije (za odmerek trastuzumaba emtanzina 100 mg oziroma 160 mg) in jo vbrizgajte v vialo z liofilizatom. Koncentracija raztopine bo 20 mg / ml.
Z vrtljivimi gibi nežno pretresite steklenico, dokler se liofilizat popolnoma ne raztopi. Steklenice ne stresajte ali obračajte.
Vizualno preglejte koncentrat zaradi razbarvanja, motnosti ali tujkov. Raztopina mora biti bistra ali rahlo opalescentna, brezbarvna ali rjavkasta, brez vidnih vključkov. Če se zaznajo spremembe, je uporaba koncentrata prepovedana.

Za pripravo raztopine je koncentrat priporočljivo uporabiti takoj. Če pa je bilo raztapljanje izvedeno v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih, ga je mogoče hraniti, vendar največ 24 ur, pri temperaturi 2-8 ° C (brez zmrzovanja). Če koncentrata niste uporabili v 24 urah, ga je treba odstraniti.

Navodila za pripravo raztopine za infundiranje:

Določite prostornino koncentrata, ki je potrebna za pripravo zahtevanega odmerka Kadselyja, po naslednji formuli: volumen (ml) = telesna teža (kg) × odmerek (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Iz viale s koncentratom vzamemo potreben volumen in ga v 250 ml raztopine natrijevega klorida z 0,45% ali 0,9% vstavimo v infuzijsko vrečko iz PVC ali poliolefina, ki ne vsebuje PVC ali lateksa.
Vrečko nežno obrnite, da se raztopina premeša. Ne stresajte.

Priporočljivo je, da raztopino za infundiranje pripravite tik pred uporabo. Če pa je pripravljen v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih, ga lahko hranimo 24 ur pri 2-8 ° C (brez zmrzovanja). Upoštevati je treba, da je pri shranjevanju raztopine, za pripravo katere smo uporabili 0,9% raztopino natrijevega klorida, možno nastajanje vidnih delcev.

Preskočite v načrtovanem uvodu

Na naslednjo načrtovano injekcijo ni treba čakati, infuzijo zdravila Kadsila je treba izvesti čim prej po prehodu. Odmerjanje se ne spremeni. Hitrost infundiranja se ohranja na enaki hitrosti kot pri prejšnji uporabi, če jo bolnik dobro prenaša.

Nadaljnji razpored injekcij je prilagojen tako, da so med injekcijami presledki 3 tedne.

Prilagajanje odmerka

Z razvojem neželenih simptomov je mogoče zmanjšati odmerek trastuzumaba emtanzina, začasno prekiniti zdravljenje z zdravilom Kadsila ali popolnoma prekiniti zdravljenje.

Če se odmerek z nadaljnjimi injekcijami zmanjša, ga ni mogoče povečati. Če se odločimo za zmanjšanje odmerka (začetni - 3,6 mg / kg), je naslednji odmerek priporočeni odmerek 3 mg / kg. Pri bolnikih, ki jih slabo prenašajo, se ta odmerek zmanjša na 2,4 mg / kg. Nadaljnje zmanjšanje odmerka v primeru slabega prenašanja zdravila je nepraktično, zdravilo Kadsila odpove.

Priporočila za prilagoditev odmerka s povečanjem ACT in / ali ALT v serumu:

stopnja 2 (> 2,5 do ≤ 5 VHN): popravek ni potreben;
3. stopnja (> 5 do ≤ 20 ZMN): Zdravljenje se začasno prekine, dokler toksičnost ne popusti na ≤ 2. stopnjo. Terapija se nadaljuje z zmanjšanim odmerkom;
stopnja 4 (> 20 VGN): Kadsela odpade.

Priporočila za prilagajanje odmerka pri razvoju hiperbilirubinemije:

2. stopnja (> 1,5 do ≤ 3 ZMN): Zdravljenje se začasno prekine, dokler toksičnost ne popusti na ≤ 1. stopnje. Terapija se nadaljuje z zmanjšanim odmerkom;
3. stopnja (> 3 do ≤ 10 ZMN): Zdravljenje se prekine, dokler toksičnost ne popusti na ≤ 1. stopnjo. Terapija se nadaljuje z zmanjšanim odmerkom;
stopnja 4 (> 10 VGN): Kadsilah odpade.

V primeru razvoja nodularne regenerativne hiperplazije, povečanja aktivnosti jetrnih aminotransferaz v krvnem serumu> 3 VHN s skupnim bilirubinom> 2 VHN, se zdravljenje s Kadsilo popolnoma ustavi.

Priporočila za prilagajanje odmerka pri razvoju trombocitopenije:

3. stopnja (25.000 do <50.000 / mm ³): Zdravljenje se začasno prekine, dokler toksičnost ne popusti na ≤ 1. stopnjo (≥ 75.000 / mm ³). Terapija se nadaljuje z enakim odmerkom;
4. stopnja (<25.000 / mm ³): Zdravljenje se prekine, dokler toksičnost ne popusti na ≤ 1. stopnje (≥ 75.000 / mm ³). Terapija se nadaljuje z zmanjšanim odmerkom.

Priporočila za prilagoditev odmerka za disfunkcijo levega prekata glede na LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu začasno odpove. Po 3 tednih se LVEF ponovno oceni. Če ta kazalnik ostane <40%, zdravilo popolnoma odpove;
LVEF 40–45%: če je zmanjšanje <10% v primerjavi z začetno vrednostjo, se zdravljenje z zdravili nadaljuje, po 3 tednih se opravi ponovna ocena LVEF; če je zmanjšanje ≥ 10% v primerjavi z začetno vrednostjo, se zdravljenje prekine, po 3 tednih se ponovno oceni LVEF, v primeru, da indikator ne naraste na vrednosti znotraj 10% v primerjavi z začetno vrednostjo, zdravilo popolnoma odpove;
LVEF> 45%: zdravljenje z zdravilom Kadsila se nadaljuje.

Zdravljenje se popolnoma ustavi, če se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, pa tudi intersticijska pljučna bolezen ali pnevmonitis.

Če se razvije periferna nevropatija 3. in 4. stopnje, se zdravljenje začasno prekine, dokler simptomi ne izginejo na ≤ 2. stopnjo.

Stranski učinki

Najpogostejši resni neželeni učinki so bili: vročina, slabost, bruhanje, zaprtje, driska, bolečine v trebuhu, trombocitopenija, zasoplost, pnevmonitis.

Neželeni učinki 1. in 2. stopnje resnosti, ki se razvijejo s pogostostjo ≥ 25%: povečana utrujenost, glavobol, mišično-skeletna bolečina, povečana aktivnost jetrnih aminotransferaz, krvavitve (vključno z nosnimi krvavitvami).

Neželeni učinki 3. in 4. stopnje resnosti (v skladu z merili toksičnosti, določene na lestvici Nacionalnega inštituta za raka, različica 3.0), ki se pojavljajo s frekvenco> 2%: mišično-skeletne bolečine, hipokalemija, anemija, nevtropenija, trombocitopenija, povečana aktivnost jeter aminotransferaze, povečana utrujenost.

Naslednji neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti razvoja, kot sledi: zelo pogosto - ≥ 1/10, pogosto - od ≥ 1/100 do <1/10, redko - od ≥ 1/1000 do <1/100, redko - od ≥ 1 / 10.000 do <1/1000, zelo redko - <1 / 10.000, vključno z osamljenimi primeri:

s strani presnove: zelo pogosto - hipokalemija;
iz hematopoetskega sistema: zelo pogosto - anemija, trombocitopenija ¹; pogosto - levkopenija, nevtropenija;
iz dihal: zelo pogosto - epistaksa, težko dihanje, kašelj; redko - pljučnica;
iz prebavnega sistema: zelo pogosto - suha usta, stomatitis, zaprtje, driska, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje; pogosto - krvavitev dlesni, dispepsija;
iz imunskega sistema: pogosto - preobčutljivostne reakcije ², imunogenost ³;
s strani kardiovaskularnega sistema: zelo pogosto - krvavitev; pogosto - zvišan krvni tlak, disfunkcija levega prekata ⁴;
iz sečnega sistema: zelo pogosto - okužbe sečil;
iz mišično-skeletnega sistema: zelo pogosto - mialgija, artralgija, mišično-skeletna bolečina;
iz jeter in žolčnega trakta: redko - pojavi hepatotoksičnosti, portalska hipertenzija, nodularna regenerativna hiperplazija, jetrna odpoved;
iz živčnega sistema in psihe: zelo pogosto - nespečnost, omotica, glavobol, periferna nevropatija; pogosto - disgevzija (kršitev okusa), okvara spomina;
s kože in podkožja: zelo pogosto - izpuščaj; pogosto - urtikarija, srbenje, palmarno-plantarna eritrodisestezija, kršitev strukture nohtov, alopecija;
na delu organa vida: pogosto - povečano solzenje, suhe oči, zamegljen vid, konjunktivitis;
s strani laboratorijskih in instrumentalnih podatkov ⁵: zelo pogosto - povečanje aktivnosti jetrnih aminotransferaz in bilirubina, zmanjšanje koncentracije hemoglobina in kalija, števila nevtrofilcev in števila trombocitov; pogosto - povečana aktivnost alkalne fosfataze v krvi;
splošne motnje in reakcije na mestu injiciranja: zelo pogosto - mrzlica, zvišana telesna temperatura, utrujenost, astenija; pogosto - infuzijske reakcije ⁶, periferni edem; redko - ekstravazacija na mestu infundiranja ⁷.

Pojasnilo opomb:

¹ Glede na rezultate raziskav se je trombocitopenija pogosto pojavljala 31,4%. V večini primerov je bila motnja 1. ali 2. stopnje resnosti (število trombocitov ≥ 50.000 / mm ³), največje zmanjšanje števila trombocitov pa je bilo opaženo 8. dan po uporabi zdravila Kadsila. Azijska rasa je imela večjo incidenco in resnost trombocitopenije. Ne glede na raso je bila incidenca prizadetosti stopnje 3 in 4 (<50 000 / mm ³) 11,3%. Pogostnost hudih (≥ 3. stopnje) krvavitev je bila 1,7%, pri predstavnikih azijskih držav - 1%.

² Preobčutljivostne reakcije, ki so se razvile s pogostnostjo 2,6%, so bile pretežno blage do zmerne in so se po ustreznem zdravljenju umirile. Kršitve 3. in 4. stopnje resnosti niso bile zabeležene.

³ Pri 5,3% bolnikov, zdravljenih s Kadsilo, so bila protitelesa proti trastuzumabu emtanzinu odkrita v eni ali več časovnih točkah po dajanju raztopine. Klinični pomen tega pojava ni bil ugotovljen.

⁴ Disfunkcijo levega prekata med zdravljenjem z zdravili so opazili pri 2% bolnikov. V večini primerov so opazili asimptomatsko zmanjšanje LVEF stopnje 1 ali 2. Incidenca disfunkcije stopnje 3 in 4 je bila 0,3%; motnja se je običajno razvila na začetku zdravljenja (v 1-2 ciklih). Pri bolnikih z LVEF ≤ 45% je priporočljivo skrbno spremljanje iztisne frakcije levega prekata.

⁵ Povečanje aktivnosti aminotransferaz 1-4. Stopnje resnosti in učinek kopičenja aminotransferaz v krvnem serumu, opaženo pri uporabi zdravila Kadsila, sta bila običajno reverzibilna. Največje povečanje aktivnosti aminotransferaz je bilo zabeleženo 8. dan po dajanju zdravila. Ta kazalnik se je praviloma povrnil v 1. stopnjo ali v normalno stanje do naslednje infuzije ali v 30 dneh po prekinitvi zdravljenja.

Incidenca povečane aktivnosti jetrne aminotransferaze pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cadcilu, je bila 28%. Povečanje aktivnosti ALT in / ali ACT 3. in 4. stopnje resnosti so opazili pri 4,1% oziroma 2,8% bolnikov in se je običajno pojavilo na začetku zdravljenja (v ciklih 1–6). V večini primerov te motnje niso bile povezane z neugodnim izidom, funkcionalni parametri jeter pa so se med spremljanjem postopoma izboljševali do ravni, ki je omogočala nadaljevanje uporabe zdravila Kadsila (v običajnem ali zmanjšanem odmerku). Ni bilo redne odvisnosti povišanja aktivnosti ALT in / ali ACT v serumu od AUC, C _max in celotne izpostavljenosti trastuzumabu emtanzinu ali od C _max DM1.

Pogostost kršitev drugih laboratorijskih parametrov:

povečana koncentracija bilirubina: vsa resnost - 21%, 3. stopnja - <1%, 4. stopnja - 0%;
povečana aktivnost ACT: vsa resnost - 98%, 3. stopnja - 8%, 4. stopnja - <1%;
povečana aktivnost ALT: vsa resnost - 82%, 3. stopnja - 5%, 4. stopnja - <1%;
zmanjšanje števila trombocitov: vsa resnost - 85%, 3. stopnja - 14%, 4. stopnja - 3%;
zmanjšanje koncentracije hemoglobina: vsa resnost - 63%, 3. stopnja - 5%, 4. stopnja - 1%;
zmanjšanje števila nevtrofilcev: vsa resnost - 41%, 3. stopnja - 4%, 4. stopnja - <1%;
zmanjšanje koncentracije kalija: vsa resnost - 35%, 3. stopnja - 3%, 4. stopnja - <1%.

⁶ Infuzijske reakcije lahko kažejo naslednje simptome: zvišana telesna temperatura, mrzlica, vročinski utripi, arterijska hipotenzija, tahikardija, sopenje, zasoplost, bronhospazem. Pogostnost takšnih reakcij je bila 4,5%. Reakcije 3. stopnje resnosti so bile opažene zelo redko, kršitve 4. stopnje resnosti niso opazili. Značilno je, da simptomi izzvenijo v prvih 24 urah po koncu infuzije. Incidenca infuzijskih reakcij ni bila odvisna od odmerka.

⁷ Po infuziji zdravila Kadsila so nekateri bolniki zaradi zaužitja zdravila pod kožo imeli reakcije: draženje kože, bolečina, eritem, edem na mestu injiciranja. Najpogosteje so se te reakcije pojavile v 24 urah po infuziji in so bile običajno blage. Po dajanju zdravila je priporočljivo opazovati bolnika zaradi pojava podkožnih infiltratov. Za manifestacije ekstravazacije ni posebnega zdravljenja.

Preveliko odmerjanje

V večini znanih primerov preseganja priporočenega odmerka zdravila Kadsila se je razvila trombocitopenija. Poročali so o smrti približno 3 tedne po tem, ko je bolnik pomotoma prejel 6 mg / kg, vendar vzrok smrti in njegova povezava s trastuzumabom emtanzinom nista bila ugotovljena.

Protistrup ni znan. Če je priporočeni odmerek presežen, je treba skrbno spremljati bolnikovo stanje zaradi znakov neželenih učinkov in po potrebi predpisati simptomatsko zdravljenje.

Posebna navodila

Kadsila lahko predpišemo samo bolnikom s čezmerno ekspresijo tumorja beljakovine HER2, kot je določena z metodo IHC, ali ojačanjem gena HER2, kot je določeno z metodo ISH. Uporabljene preskusne metode je treba potrditi.

Klinične izkušnje z uporabo zdravila Kadsila pri bolnikih z ECOGPS ≥ 2 (lestvica vzhodne kooperativne skupine za rak za oceno splošnega stanja) so nezadostne, varnost in učinkovitost zdravila nista bili dokazani.

Ženske v reproduktivni starosti in moški morajo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zadnjem odmerku uporabljati zanesljivo kontracepcijo.

Preobčutljivostne reakcije

Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati bolnikovo stanje za razvoj alergijskih reakcij, katerih manifestacije so lahko podobne simptomom, ki jih povzroča dajanje raztopine (infuzijske reakcije).

Znani so primeri hudih anafilaktičnih reakcij.

V sobi, v kateri se izvaja uvedba zdravila Kadsila, je treba zagotoviti nujna zdravila in opremo za nujno oskrbo v primeru preobčutljivostnih reakcij.

Če je prišlo do resnične preobčutljivostne reakcije (za katero je značilno povečanje resnosti z vsako naslednjo infuzijo), se zdravilo Kadsela popolnoma odpove.

Varnost nadaljnje uporabe zdravila Kadsila ni bila ugotovljena pri bolnikih, ki so ob predhodni uporabi trastuzumaba razvili preobčutljivostne reakcije, ki so zahtevale prekinitev zdravljenja. O možnosti nadaljevanja zdravljenja z zdravilom odloči zdravnik.

Infuzijske reakcije

Pri uporabi zdravila Kadsila, zlasti med prvo infuzijo, je treba skrbno spremljati bolnikovo stanje za razvoj infuzijskih reakcij. Lahko se kažejo z enim ali več simptomi, kot so vročina, mrzlica, vročinski utripi, arterijska hipotenzija, tahikardija, sopenje, bronhospazem.

V večini primerov so bile opažene reakcije blage ali zmerne in so izzvenele v prvih dneh po koncu dajanja zdravila. Če pride do klinično pomembne reakcije, se infuzija ustavi, dokler simptomi ne izzvenijo.

Če se zdravljenje nadaljuje, je treba bolnika natančno spremljati. Če so bile reakcije življenjsko nevarne, zdravilo Kadsela popolnoma odpove.

Varnost nadaljnje uporabe zdravila ni bila ugotovljena pri bolnikih, ki so ob predhodni uporabi trastuzumaba razvili infuzijske reakcije, ki so zahtevale prekinitev zdravljenja. Po hudih infuzijskih reakcijah se zdravnik odloči, ali bo nadaljeval zdravljenje.

Nevrotoksičnost

Poročali so o primerih periferne nevropatije (predvsem senzorične), predvsem 1. stopnje resnosti.

Učinkovitost in varnost zdravila Kadsila pri bolnikih s periferno nevropatijo stopnje 3-4 v času imenovanja nista bili dokazani.

Pri hudih motnjah se zdravljenje prekine, dokler simptomi popolnoma ne izzvenijo in se doseže stanje 1-2. Bolnika je treba nadzorovati glede znakov nevrotoksičnosti.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost zdravila Kadsila se je pokazala predvsem s povečanjem aktivnosti aminotransferaz stopnje 1–4 z akumulacijskim učinkom. Kliničnih simptomov ni bilo.

Znani so primeri razvoja resnih hepatobiliarnih motenj, kot so nodularna regenerativna hiperplazija jeter in smrtna okvara jeter, ki jo povzročajo zdravila. Dodatni dejavniki tveganja so lahko sočasne bolezni in sočasna uporaba zdravil z morebitnim hepatotoksičnim učinkom.

Pred predpisovanjem zdravila Kadsila in pred vsakim nadaljnjim dajanjem raztopine je treba oceniti bolnikovo delovanje jeter.

Pri bolnikih s povečano aktivnostjo ALT pred zdravljenjem (na primer ob prisotnosti metastaz v jetrih) se poveča tveganje za povečane parametre delovanja jeter in razvoj hepatotoksičnosti 3-5 stopinj resnosti. V tem primeru je treba upoštevati priporočila za zmanjšanje odmerka ali začasno odpoved zdravila Kadsila, odvisno od stopnje povečane aktivnosti jetrnih aminotransferaz in vsebnosti celotnega bilirubina.

Pri bolnikih, pri katerih je aktivnost aminotransferaze> 2,5 ZMN ali koncentracija celotnega bilirubina> 1,5 ZMN pred zdravljenjem, učinkovitosti in varnosti trastuzumab emtansina niso proučevali.

V primeru povečanja aktivnosti aminotransferaz v serumu za več kot 3 VGN s skupnim bilirubinom več kot 2 VGN je treba zdravljenje z zdravilom popolnoma prekiniti.

Zaradi portalske hipertenzije necirotične geneze je možno razviti nodularno regenerativno hiperplazijo jeter (URH), redko bolezen, pri kateri se zaradi benigne transformacije parenhima v jetrih tvori več majhnih regenerativnih vozlišč.

Vsem bolnikom s kliničnimi manifestacijami portalne hipertenzije in / ali ciroze, odkritih z računalniško tomografijo jeter (v odsotnosti simptomov, vključno s povečano aktivnostjo aminotransferaz), je treba diagnosticirati slikanje sečil. Če je diagnoza potrjena, Kadsela popolnoma odpove.

Trombocitopenija

Pogosto je opaziti zmanjšanje števila trombocitov v ozadju terapije proti raku. Razvoj trombocitopenije je najpogostejši razlog za popolno odpoved zdravila Kadsila.

Znani so primeri smrtnih krvavitev. Poročali so o hudih krvavitvah, zlasti o intrakranialni krvavitvi. Pogostost kršitev ni odvisna od rase. Nekateri bolniki s hudo krvavitvijo so sočasno prejemali antikoagulantno zdravljenje.

V obdobju zdravljenja z zdravili je treba skrbno opazovati bolnike s številom trombocitov manj kot 100.000 / mm ³ in jemljejo antikoagulante (na primer heparin ali varfarin).

Pri bolnikih, pri katerih je bilo število trombocitov <100 000 / mm ³ pred začetkom zdravljenja, varnost in učinkovitost trastuzumaba emtanzina ni bila ugotovljena.

Priporočljivo je določiti število trombocitov pred vsako infuzijo zdravila Kadsila.

Z razvojem trombocitopenije ≥ 3. stopnje (<50.000 / mm ³) se zdravilo Kadsela ukinja, dokler simptomi ne izzvenijo in se doseže stanje 1. stopnje (≥ 75.000 / mm ³).

Disfunkcija levega prekata

Kadsila poveča tveganje za razvoj disfunkcije levega prekata. Znani so primeri LVEF <40%, kar spremlja verjetnost simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja.

V kliničnih preskušanjih adjuvantnega trastuzumaba so razkrili naslednje dejavnike tveganja za neželene srčne dogodke: starost nad 50 let, visok indeks telesne mase (> 25 kg / m ²), sprva nizka vrednost iztisne frakcije levega prekata (<55%), nizka vrednost LVEF pred ali po njem adjuvantno zdravljenje s paklitakselom, predhodno zdravljenje z antraciklini, predhodna ali sočasna uporaba antihipertenzivnih zdravil.

Pred imenovanjem zdravila Kadsila in med celotnim obdobjem njegove uporabe, vsaj enkrat na 3 mesece, je treba opraviti standardni pregled srca bolnika, vključno z radioizotopsko ventrikulografijo ali ehokardiografijo.

V primeru razvoja disfunkcije levega prekata se odmerek zdravila Kadsila zmanjša, dajanje začasno ustavi ali zdravljenje popolnoma ustavi (ustrezna priporočila so navedena v poglavju "Način uporabe in odmerjanje").

Varnosti in učinkovitosti zdravila Kadsila niso proučevali v naslednjih primerih: LVEF <50% pred zdravljenjem; zgodovina kroničnega srčnega popuščanja; dispneja v mirovanju, ki jo povzroča sočasna patologija ali napredovanje maligne bolezni; resne motnje srčnega ritma, ki zahtevajo zdravljenje z zdravili; nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt, ki se je zgodil v 6 mesecih pred začetkom terapevtskega tečaja.

Pljučne motnje

Poročali so o razvoju difuzne intersticijske pljučne bolezni (IBD), zlasti pnevmonitisa med zdravljenjem z zdravilom. V nekaterih primerih je bolezen povzročila razvoj akutnega sindroma dihalne stiske in smrt. KVČB se lahko kaže z naslednjimi simptomi: težko dihanje, kašelj, utrujenost, infiltrati v pljuča. Če je diagnoza potrjena, Kadsela popolnoma odpove.

Tveganje za pljučne motnje je povečano pri bolnikih z dispnejo v mirovanju zaradi komorbidnosti ali napredovanja maligne bolezni.

Navodila za odstranjevanje

Neuporabljenim izdelkom ali izdelkom, ki jim je potekel rok uporabe, ne sme biti dovoljeno vstopiti v okolje. Ne odvrzite ga med gospodinjske odpadke ali odplake.

Uničenje zdravila je treba izvesti v skladu z zahtevami zdravstvene ustanove.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in zapletenih mehanizmov

Učinka zdravila Kadsely na hitrost reakcije in sposobnost koncentracije niso preučevali. Znano pa je, da se pojavijo nekateri negativni učinki, kot so omotica, zamegljen vid, povečana utrujenost, infuzijske reakcije. Z razvojem se bolnikom priporoča, da se vzdržijo vožnje vozil in opravljanja potencialno nevarnih del.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Kadsila je kontraindicirana med nosečnostjo in dojenjem.

Če nosečnost nastopi v obdobju zdravljenja z rakom, mora bolnica o tem takoj obvestiti svojega zdravnika. Obveščena mora biti o verjetnosti negativnega vpliva na razvoj ploda. V primeru nadaljevanja zdravljenja z zdravili je potreben natančen zdravniški nadzor.

Pediatrična uporaba

Kadsila je kontraindicirana v otroštvu in mladosti (do 18 let), saj njena učinkovitost in varnost pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani.

Z okvarjenim delovanjem ledvic

Pri blagi (CC 60–89 ml / min) in zmerni (CC 30–59 ml / min) stopnji ledvične odpovedi ni treba prilagoditi režima zdravljenja.

Ni podatkov o uporabi zdravila Kadsila pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo, tudi v terminalni fazi (CC <30 ml / min).

Za kršitve delovanja jeter

V primeru blagih in zmernih funkcionalnih okvar jetrne funkcije začetni odmerek zdravila Kadsila ni prilagojen, vendar zdravljenje poteka pod natančnim zdravniškim nadzorom, saj ima antineoplastično sredstvo znano hepatotoksičnost.

Podatkov o uporabi zdravila Kadsila pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Uporaba pri starejših

Za bolnike, stare od 65 do 75 let, začetnega odmerka zdravila Kadsila ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost terapije pri bolnikih, starejših od 75 let, nista znani, saj so klinične izkušnje z zdravljenjem ljudi te starostne skupine zelo omejene.

Interakcije z zdravili

Posebne študije o medsebojnem delovanju trastuzumaba emtanzina z drugimi zdravili niso bile izvedene.

Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 (kot so nelfinavir, telitromicin, sakvinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, klaritromicin, ketokonazol, indinavir, vorikonazol, itrakonazol), saj lahko ta kombinacija s toksinom in toksinom izloča traminov … Priporočljivo je izbrati drugo zdravilo, ki nima ali ima najmanjši zaviralni učinek na izoencim CYP3A4.

Če se močni zaviralci izoencima CYP3A4 ni mogoče izogniti, mora zdravnik razmisliti o možnosti preložitve infuzije zdravila Kadsila, dokler se zaviralec izoencima CYP3A4 ne izloči iz krvnega obtoka (približno 3 njegove razpolovne dobe). Če je nemogoče prenesti terapijo s trastuzumabom emtanzinom, je treba bolnika skrbno spremljati zaradi možnih neželenih učinkov.

Analogi

Analogi Kadsile so Avastin, Arserra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux itd.

Pogoji skladiščenja

Hranite izven dosega otrok pri temperaturi 2-8 ° C (v hladilniku, brez zmrzovanja).

Rok uporabnosti je 3 leta.

Pogoji odkupa iz lekarn

Oddaja se na recept.

Mnenja o Kadsilu

O zdravilu je malo poročil, saj se je začelo uporabljati relativno nedavno. Vendar mnogi že kličejo Kadsilu, ki je kombinacija humaniziranih monoklonskih protiteles (trastuzumab) in zaviralca polimerizacije tubulina DM1, pravi preboj pri zdravljenju raka dojke.

Na specializiranih forumih in spletnih mestih so pozitivni tudi pregledi bolnikov o zdravilu Kadsil. Opažajo veliko protitumorsko učinkovitost zdravila in povsem sprejemljivo toleranco. Neželeni učinki vključujejo mrzlico, zvišano telesno temperaturo in bolečine v hrbtenici in kosteh, vendar te reakcije običajno izzvenijo v nekaj dneh po infuziji. Stroški zdravila so ocenjeni kot zelo visoki.

Cena Kadsile v lekarnah

Odvisno od regije prodaje in lekarniške mreže je lahko cena zdravila Kadsela za 1 stekleničko: odmerek 100 mg - 63.500–96.200 rubljev, odmerek 160 mg - 105.300–158.000 rubljev.