Stivarga

2024 Avtor: Rachel Wainwright | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-15 07:41

Stivarga: navodila za uporabo in pregledi

1. Oblika in sestava izdaje
2. Farmakološke lastnosti
3. Indikacije za uporabo
4. Kontraindikacije
5. Način uporabe in doziranje
6. Neželeni učinki
7. Preveliko odmerjanje
8. Posebna navodila
9. Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
10. Uporaba v otroštvu
11. V primeru okvare ledvične funkcije
12. Za kršitve delovanja jeter
13. Uporaba pri starejših
14. Interakcije z zdravili
15. Analogi
16. Pogoji shranjevanja
17. Pogoji odkupa iz lekarn
18. Ocene
19. Cena v lekarnah

Latinsko ime: Stivarga

Koda ATX: L01XE21

Aktivna sestavina: regorafenib (regorafenib)

Proizvajalec: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Nemčija)

Opis in posodobitev fotografije: 27.11.2018

Stivarga je zdravilo proti raku, zaviralec protein kinaze.

Oblika in sestava izdaje

Odmerna oblika - filmsko obložene tablete: svetlo roza, ovalne; reliefno na eni strani - BAYER, na drugi strani - "40" (28 tablet + 1 sušilno sredstvo v beli neprozorni polietilenski steklenički, zaprto z navojnim pokrovčkom z otroško varno varnostno ključavnico, opremljeno s tesnilnim vložkom; v kartonski škatli 1 ali 3 steklenice in navodila o uporabi Stivarge).

Sestava za 1 tableto:

aktivna sestavina: regorafenib - 40 mg;
pomožne sestavine: kroskarmeloza natrij - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnezijev stearat - 3,6 mg, koloidni silicijev dioksid - 2,4 mg, MCC (mikrokristalna celuloza) - 100 mg;
filmska lupina: opadry II ^TM 85G35294 roza [železov oksid rdeč (E172), železov oksid rumen (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, delno hidroliziran polivinil alkohol, titanov dioksid (E171), smukec] - 12 mg.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Mehanizem delovanja regorafeniba temelji na njegovem zaviralnem delovanju na številne proteinske kinaze, vključno s tistimi, ki sodelujejo pri tumorski angiogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi (KIT, RET, RAF-1, BRAF in BRAF ^v600E), in ga vsebuje tudi tumorsko mikrookolje (PDGFR, FGFR).

Na primer, regorafenib zavira mutantno kinazo KIT, ki je ključni onkogeni dejavnik pri razvoju stromalnih tumorjev prebavil (GIT), s čimer blokira širjenje tumorskih celic. Glede na rezultate predkliničnih študij je bilo ugotovljeno, da ima regorafenib izrazit protitumorski učinek, ki se kaže v številnih tumorskih modelih (vključno s stromalnimi tumorji prebavil in rakom debelega črevesa in danke). Učinek zdravila Stivarga je posledica njegovih antiangiogenih in antiproliferativnih učinkov. Poleg tega ima regorafenib in vivo antimetastatske učinke. Njegova glavna presnovka M-2 in M-5 sta primerljiva po učinkovitosti v modelih in vitro in in vivo z regorafenibom.

Farmakokinetika

Glavne farmakokinetične značilnosti zdravila Stivarga:

absorpcija: po zaužitju regorafeniba v tabletah je povprečna relativna biološka uporabnost v primerjavi z regorafenibom v obliki peroralne raztopine 69-83%. Povprečna vrednost največje koncentracije v plazmi (C _max) približno 2,5 mg / l regorafeniba dosežemo 3-4 ure po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 160 mg (4 tablete po 40 mg). Najvišjo raven regorafeniba in njegovih glavnih presnovkov M-2 (N-oksid) in M-5 (N-oksid in N-desmetil), ki imata farmakološko aktivnost, opažamo pri jemanju zdravila Stivarga po zajtrku, ki vsebuje malo maščobe v primerjavi z jemanjem tablete po zajtrku z visoko vsebnostjo maščob ali na tešče. V primerjavi z jemanjem zdravila na prazen želodec se izpostavljenost regorafenibu pri zaužitju po zajtrku z visoko vsebnostjo maščob poveča za 48%, pri jemanju po zajtrku z nizko vsebnostjo maščob pa za 36%. Ko jemljemo Stivargo po zajtrku z nizko vsebnostjo maščob, je izpostavljenost aktivnim presnovkom regorafeniba (M-2 in M-5) večja, po zajtrku z veliko maščobami pa nižja.kot pri jemanju na tešče;
porazdelitev: na farmakokinetični krivulji "koncentracija - čas" v regorafenibu in njegovih glavnih presnovkih po 24-urnem jemanju zdravila Stivarga ločimo več vrhov, kar je posledica jetrno-črevesne recirkulacije regorafeniba. In vitro snov kaže visoko povezavo z beljakovinami krvne plazme - na ravni 99,5% je povezava s krvnimi beljakovinami njenih aktivnih presnovkov M-2 in M-5 večja in znaša 99,8% oziroma 99,95%;
biotransformacija: regorafenib se presnavlja predvsem v jetrih z oksidacijo s sodelovanjem izoencima CYP3A4 ter z glukuronidacijo s sodelovanjem encima UGT1A9, da tvori dva glavna in šest sekundarnih farmakološko neaktivnih presnovkov. Farmakološka aktivnost glavnih metabolitov regorafeniba v obtoku (M-2 in M-5) in njihove stacionarne koncentracije v krvi (C _ss) sta podobni kot pri regorafenibu. Pod vplivom mikroflore prebavil se presnovki lahko obnovijo in podvržejo hidrolizi, po kateri je možna reabsorpcija nekonjugiranega zdravila in njegovih presnovkov, tako imenovani. jetrno-črevesna recirkulacija;
izločanje: po peroralnem dajanju zdravila Stivarga je razpolovni čas (T _1/2) iz plazme regorafeniba in aktivnega presnovka M-2 20–30 ur, pri presnovku M-5 pa približno 60 ur (od 40 do 100 ur). Do 90% odmerka radioaktivno označenega zdravila se izloči v 12 dneh po dajanju: 71% se izloči skozi črevesje (kot začetna spojina - 47%, v obliki presnovkov - 24%), približno 19% izločijo ledvice v obliki glukuronidov. Izločanje glukuronidov skozi ledvice v ravnotežnem stanju je zmanjšano in je <10%. Matična spojina, ki jo najdemo v iztrebkih, je lahko produkt razgradnje glukuronidov v prebavilih, rezultat zmanjšanja presnovka M-2 (N-oksid) ali preostanek neabsorbiranega zdravila.

Ko doseže C _{ss je} sistemski učinek regorafenib pri jemanju odmerka, ki ne presega 60 mg (1,5 tablet) povečuje sorazmerno; kadar pokazal večje odmerke, to odvisnost manj sorazmerna. Kumulacija snovi po doseganju _{Css je} približno 2-krat višja od ravni v plazmi, kar ustreza T _1/2 in pogostnosti jemanja zdravila Stivarga.

Jemanje regorafeniba peroralno v odmerku 160 mg (4 tablete) zagotavlja povprečni _Css v krvni plazmi 3,9 mg / l (8,1 μmol). Korelacija C _max regorafeniba in C _min regorafeniba _v plazmi je manjša od 2.

Za oba aktivna presnovka (tako M-2 kot M-5) je značilna nelinearna kumulacija v krvni plazmi. Zaradi enkratnega odmerka regorafeniba so njihove koncentracije veliko nižje kot v matični spojini. Pri dolgotrajni uporabi presnovov _ss in regorafeniba sta primerljiva.

Značilnosti farmakokinetičnih parametrov za različne skupine bolnikov:

okvarjena jetrna funkcija: blaga do zmerna odpoved jeter (razredi A in B po klasifikaciji Child-Pugh) - farmakokinetični parametri regorafeniba se ne razlikujejo od tistih pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Huda odpoved jeter (razred C po Child-Pughu) - Farmakokinetika regorafeniba ni raziskana. Ker imajo jetra pomembno vlogo pri izločanju regorafeniba, se lahko učinki zdravila Stivarga še poslabšajo pri hudo okvarjenih bolnikih;
okvarjena ledvična funkcija: blaga do zmerna ledvična odpoved - v ravnovesju se izpostavljenost regorafenibu in izpostavljenost njegovih presnovkov M-2 in M-5 ne razlikujeta od tistih pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Huda ali končna odpoved ledvic - farmakokinetika regorafeniba ni raziskana;
napredna starost: v starostnem razponu od 29 do 85 let niso ugotovili vpliva bolnikove starosti na farmakokinetiko zdravila Stivarga;
narodnost, spol: v farmakokinetiki regorafeniba ni bilo razlik glede na raso in spol bolnika;
elektrofiziološki vidiki srčne aktivnosti (podaljšanje intervala QT): pri bolnikih z rakom pri jemanju zdravila Stivarga v odmerku 160 mg (4 tablete) podaljšanje intervala QT v ravnotežnem stanju ni bilo razkrito.

Indikacije za uporabo

Zdravilo Stivarg je priporočljivo za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke pri bolnikih, ki so že bili ali niso indicirani za kemoterapijo s fluoropirimidinskimi zdravili. Zdravilo Stivarga se uporablja za zdravljenje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) in receptorjev za anti-epidermalni rastni faktor (EGFR).

Zdravilo je predpisano za zdravljenje neoperabilnih ali metastatskih gastrointestinalnih stromalnih tumorjev, ko napredujejo med zdravljenjem z imatinibom in sunitinibom ali če bolnik ne prenaša te vrste terapije.

Prikazano jemanje zdravila Stivarga za hepatocelularni karcinom pri bolnikih, ki so že bili na terapiji s sorafenibom.

Kontraindikacije

Absolutno:

jetrna insuficienca razreda C (huda) po klasifikaciji Child-Pugh;
ledvična odpoved v terminalni fazi (brez izkušenj s klinično uporabo);
obdobje nosečnosti in dojenja (dojenja);
otroci in mladostniki, mlajši od 18 let;
posamezna preobčutljivost za regorafenib, pa tudi za katero koli drugo sestavino zdravila.

Relativne kontraindikacije, pri katerih je treba zdravilo Stivarga uporabljati previdno:

jetrna okvara razredov A in B (blaga in zmerna) po klasifikaciji Child-Pugh;
prisotnost dejavnikov tveganja za krvavitev, kombinirana uporaba z antikoagulanti in drugimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitve;
Ishemična bolezen srca (ishemična bolezen srca).

Stivarga, navodila za uporabo: način in odmerjanje

Tablete so namenjene peroralni uporabi in jih je treba pogoltniti cele in sprati z vodo.

Zdravilo Stivarga sme predpisati le zdravnik z izkušnjami v zdravljenju raka.

Trajanje tečaja je 4 tedne in vključuje 3-tedensko obdobje jemanja zdravila v priporočenem dnevnem odmerku 160 mg (4 tablete po 40 mg) in tedenski odmor med jemanjem zdravila Stivarga (v 4. tednu od začetka zdravljenja).

Tablete jemljite vsak dan naenkrat, hkrati, po obroku, ki vsebuje malo (manj kot 30%) maščobe.

Ko izpustite naslednji odmerek zdravila Stivarga, morate tableto vzeti še isti dan, takoj ko se bolnik tega spomni. En dan ne morete vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestili zamujeni odmerek zdravila.

Če se po zaužitju zdravila razvije bruhanje, ne vzemite dodatne tablete Stivarga.

Priporočljivo je nadaljevati zdravljenje, dokler se ohranja klinična učinkovitost zdravila ali dokler se ne razvije nesprejemljiv toksični učinek.

Največji terapevtski odmerek regorafeniba je 160 mg (4 tablete). Subjektivna toleranca in varnost terapije lahko zahteva začasno prenehanje in / ali zmanjšanje odmerka zdravila Stivarga. Na vsaki stopnji prilagoditve odmerka se zmanjša za 40 mg (1 tableta), najnižji priporočeni dnevni odmerek je 80 mg.

V kliničnih študijah ni bilo pomembnih razlik v varnosti in učinkovitosti regorafeniba glede na spol ali narodnost bolnika, zato prilagoditev odmerka zdravila Stivarga ob upoštevanju teh razlik ni potrebna.

Stranski učinki

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki so ocenjevali splošni varnostni profil zdravila Stivarga, je sodelovalo več kot 4,8 tisoč bolnikov, ki so se zdravili v fazi III bolezni. V skupino je bilo vključenih 636 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, 132 z GIST (gastrointestinalni stromalni tumor) in 374 s hepatocelularnim karcinomom.

Najpogostejši neželeni učinki (od 100 bolnikov v 30 primerih ali več) so bili astenija, utrujenost, palmarno-plantarna eritrodisestezija, disfonija, driska, zmanjšan apetit / vnos hrane, zvišan krvni tlak (BP), nalezljive lezije.

Najresnejši neželeni učinki so bili poškodba jeter, perforacija prebavil in krvavitev.

Spodaj našteti neželeni dogodki iz človeških sistemov in organov so bili opaženi pri uporabi zdravila Stivarga v kliničnih preskušanjih (porazdeljeni po pogostosti registracij v skladu z naslednjo lestvico: zelo pogosto - več kot 0,1; pogosto - 0,01-0,1; redko - 0,001-0,01; redko - 0,0001-0,001):

kri in limfni sistem: zelo pogosto - trombocitopenija, anemija; pogosto - levkopenija;
kardiovaskularni sistem: zelo pogosto - krvavitev ¹, zvišanje krvnega tlaka; redko - miokardni infarkt, ishemična bolezen srca, hipertenzivna kriza;
dihalni sistem, organi prsnega koša in mediastinuma: zelo pogosto - disfonija;
Prebavni trakt: zelo pogosto - driska, stomatitis, slabost / bruhanje; pogosto - ageusia (disgevzija), suhost ustne sluznice, gastroezofagealni refluks, gastroenteritis; redko - perforacija prebavil ¹, fistule v želodcu in črevesju;
koža in podkožje: zelo pogosto - LPS (palmarno-plantarni sindrom), kožni izpuščaji, alopecija; pogosto - povečana suha koža, eksfoliativni dermatitis; redko - onihomikoza, multiformni eritem; redko - Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza);
hepatobiliarni sistem: zelo pogosto - hiperbilirubinemija; pogosto - povečana aktivnost jetrnih transaminaz; redko - huda jetrna disfunkcija ^{1 *};
živčni sistem: zelo pogosto - cefalalgija (glavobol); pogosto - tresenje; redko - reverzibilna zadnja encefalopatija (sindrom);
ledvice in sečila: pogosto - proteinurija;
mišično-skeletno in vezivno tkivo: pogosto - togost mišic;
endokrini sistem: pogosto - hipotiroidizem;
presnova in prehrana: zelo pogosto - zmanjšan apetit / vnos hrane; pogosto - hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hipomagneziemija, hiponatriemija, hiperurikemija;
podatki laboratorijskih in instrumentalnih raziskav: zelo pogosto - zmanjšanje telesne teže; pogosto - povečanje aktivnosti amilaze in lipaze, odstopanje mednarodnega normaliziranega razmerja (MHO) od norme;
benigne, maligne, neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi): redko - kožni keratoakantom, ploščatocelični kožni rak;
okužbe in okužbe: zelo pogosto - nalezljive lezije;
splošne motnje: zelo pogosto - astenija / splošna šibkost, hipertermija, bolečine različne lokalizacije, vnetje sluznice.

¹ Poročali so o smrti zaradi neželenih učinkov.

^** Izpolnjuje merila Mednarodne strokovne delovne skupine za poškodbe zdravilnih jeter.

Glede na klinične študije:

jetrna disfunkcija: jetrna disfunkcija se je v večini epizod začela v prvih 2 mesecih zdravljenja, za njo pa so bile značilne poškodbe hepatocitov s hkratnim povečanjem aktivnosti jetrnih transaminaz, več kot 20-krat višjo od zgornje mejne vrednosti, in zvišanjem bilirubina. Hudo okvaro jeter s smrtnim izidom pri bolnikih japonske narodnosti, ki so prejemali zdravilo Stivarga, so opazili pogosteje kot pri bolnikih drugih narodnosti (približno 1,5% oziroma manj kot 0,1%);
krvavitev: glede na rezultate s placebom nadzorovanih študij faze III pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, je bila skupna pogostnost krvavitev 18,2%, v skupini, ki je prejemala placebo, 9,5%. V večini primerov je bila krvavitev blaga (1.) ali zmerna (2.) resnost - 15,2%. Najpogosteje so opazili krvavitve iz nosu - 6,1%. Smrti zaradi izgube krvi so bile redke - 0,7% in so bile v glavnem povezane s poškodbami prebavnega, dihalnega in sečilnega sistema;
Infekcijske lezije: V s placebom nadzorovanih preskušanjih III. Faze so bolniki, zdravljeni z zdravilom Stivarga, pogosteje imeli nalezljive bolezni kot tisti v skupini s placebom (31,6% oziroma 17,2%). Okužbe v skupini, ki je prejemala zdravilo, so bile pogosteje blage (1.) ali zmerne (2.) resnosti - 23% (vključno z okužbami sečil - 5,7%, nazofaringitisom - 4%, kandidiazo kože / sluznice in sistemska mikoza - 3,3%, pljučnica - 2,6%). Pogostost smrtnih primerov zaradi razvoja okužbe so pogosteje opažali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga, in je znašala 1% v primerjavi z 0,3% v skupini s placebom; povezani so bili najprej z nalezljivo lezijo dihal;
LPS ali palmarno-plantarna eritrodisesezija: po rezultatih s placebom nadzorovanih študij faze III je bila skupna incidenca LPS pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so prejemali terapijo z zdravilom Stivarga, 51,4%, v skupini s placebom pa 6,5%. Pri gastrointestinalnih stromalnih tumorjih je bila skupna incidenca LPS pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, 66,7%, v skupini s placebom pa 15,2%. V hepatocelularnem karcinomu v skupini, ki je prejemala zdravilo, so LPS opazili pri 51,6%, v skupini s placebom - pri 7,3%. Večino primerov LPS v skupini, ki je prejemala zdravilo, so opazili v prvem ciklu zdravljenja in so bili pogosteje blagi (1.) ali zmerni (2.) resnosti: z metastatskim kolorektalnim rakom - 34,3%, s gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji - 44, 7%,s hepatocelularnim karcinomom - 39,3%. Incidenca LPS 3. stopnje pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom / gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji / hepatocelularnim karcinomom je bila 17,1% / 22% / 12,3%;
zvišanje krvnega tlaka: glede na rezultate s placebom nadzorovanih študij faze III je bila skupna incidenca povišanega krvnega tlaka pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so jemali zdravilo Stivarga, 29,6%, pri osebah iz skupine, ki je prejemala placebo, 7,5%. Pri gastrointestinalnih stromalnih tumorjih je bila splošna incidenca povišanega krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo, 60,6% v primerjavi s 25,8% v skupini, ki je prejemala placebo. Skupna incidenca zvišanega krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo, je bila pri hepatocelularnem karcinomu 31% v primerjavi s 6,2% v skupini, ki je prejemala placebo. Večina primerov zvišanega krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga, so bili zabeleženi v prvem ciklusu zdravljenja in so imeli blago (1.) in zmerno (2.) resnost: pri metastatskem kolorektalnem raku - 20,9%, pri gastrointestinalnih stromalnih tumorjih - 31,1%,s hepatocelularnim karcinomom - 15,8%. Povišanje krvnega tlaka 3. stopnje je bilo: z metastatskim kolorektalnim rakom - 8,7%, s gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji - 27,3%, s hepatocelularnim rakom - 15,2%. Pri bolniku s stromalnim tumorjem v prebavilih so enkrat zabeležili povišanje krvnega tlaka s hudo (4.) stopnjo;
Proteinurija: V s placebom nadzorovanih preskušanjih faze III je bila kumulativna incidenca proteinurije, povezane z zdravljenjem, pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom 9,1% v primerjavi z 1,9% v skupini, ki je prejemala placebo. Po razvoju proteinurije v skupini, ki je jemala zdravilo, se pri 35,6% bolnikov, v skupini s placebom - pri 54,5%, stanje ni vrnilo na začetne vrednosti. Skupna incidenca proteinurije pri gastrointestinalnih stromalnih tumorjih je bila pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z zdravili, 6,8% v primerjavi s 1,5% v skupini s placebom;
kardiovaskularne patologije: glede na rezultate vseh kliničnih študij so bili neželeni učinki v obliki srčnih motenj (vse resnosti) med zdravljenjem z zdravilom Stivarga pogosteje zabeleženi pri bolnikih, starih 75 let ali več (N = 410), kot pri bolnikih, mlajših od 75 let (N = 4108) - 13,7% oziroma 6,5%;
podatki iz laboratorijskih in instrumentalnih študij: po rezultatih dveh s placebom nadzorovanih študij faze III je bila koncentracija ščitničnega stimulirajočega hormona (TSH) višja od ULN pri 34,6% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Stivarga, in pri 17,2% bolnikov v skupini s placebom. Ravni TSH, ki so za 4-krat presegle VGN, so zabeležili pri 6,5% bolnikov, ki so prejemali zdravilo, in pri 1,3% preiskovancev v skupini s placebom. Koncentracijo prostega trijodotironina (prosti T3), ki ni dosegla spodnje meje norme, so opazili pri 29,2% bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo, in pri 20,4% oseb v skupini, ki je prejemala placebo. Koncentracija prostega tiroksina (prosti T4), ki ni dosegla spodnje meje norme, je bila zabeležena pri 8,1% bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo, in pri 5,6% preiskovancev v skupini, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga, je približno 4,V 6% primerov se je razvil hipotiroidizem, ki je zahteval imenovanje nadomestnega hormonskega zdravljenja.

Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so bolniki jemali zdravilo Stivarga v največjem dnevnem odmerku 220 mg. Pri takem prevelikem odmerjanju so bili najpogostejši neželeni učinki kožne reakcije, driska, disfonija, suhost ustne sluznice, vnetje sluznice, zmanjšan apetit, zvišan krvni tlak in splošna šibkost.

Za zdravljenje prevelikega odmerjanja regorafeniba morate takoj prenehati jemati zdravilo Stivarga in začeti standardno simptomatsko zdravljenje, če je bolnik pod zdravniškim nadzorom, dokler se stanje ne stabilizira.

Specifični protistrup za regorafenib ni znan.

Posebna navodila

Dnevni odmerek zdravila Stivarga (4 tablete - 160 g) vsebuje natrij - 2,427 mmol (55,8 mg). To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nizko vsebnostjo soli ali brez soli in pri spremljanju vnosa natrija.

Dnevni odmerek zdravila Stivarga (4 tablete - 160 g) vsebuje 1,68 mg lecitina, pridobljenega iz soje.

Prenašanje zdravila pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom, ki so že prejemali zdravljenje s sorafenibom (pri katerih je bilo preklicano zaradi toksičnosti ali tolerance le majhnih odmerkov sorafeniba manj kot 400 mg / dan), ni bilo določeno, saj količina podatkov, pridobljenih v ključni s placebom nadzorovani študiji Faza III ni bila dovolj.

Učinki na jetra

Med zdravljenjem z zdravilom Stivarga so bile pogosto zabeležene nepravilnosti v parametrih biokemijskih testov delovanja jeter [alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) in bilirubin]. Pri majhnem številu bolnikov so opazili hude kršitve preiskav delovanja jeter (3-4 stopnje resnosti) in klinično izrazite kršitve delovanja jeter (vključno s smrtnimi primeri).

Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo analizirati kazalnike delovanja jeter (ALT, AST, bilirubin). Nadalje je treba v prvih dveh mesecih jemanja zdravila Stivarga jetrno funkcijo spremljati vsaj enkrat na 2 tedna, nato vsaj enkrat na mesec, če je potrebno, glede na klinične kazalnike.

Ker je regorafenib zaviralec uridin difosfat glukuroniltransferaze (UGT1A1), lahko pri bolnikih z Gilbertovim sindromom povzroči blago posredno (nekonjugirano) hiperbilirubinemijo.

V primeru poslabšanja kazalnikov delovanja jeter, povezanih s terapijo z zdravilom Stivarga (če ni drugih očitnih razlogov, na primer obstruktivna zlatenica ali razvoj osnovne bolezni), je potrebna prilagoditev odmerka zdravila in spremljanje bolnikovega stanja.

Okužbe

Pri zdravljenju z zdravilom Stivarga pri bolnikih zabeležimo povečanje pogostnosti nalezljivih bolezni, med katerimi so nekatere usodne. Poslabšanje bolnikovega stanja glede na napredovanje okužbe zahteva razmislek o prekinitvi zdravljenja.

Krvavitev

Klinično dokazano povečanje incidence krvavitev, od katerih so nekatere usodne, je povezano z jemanjem zdravila Stivarga. Bolniki z dejavniki tveganja za krvavitev in po potrebi kombinirano uporabo regorafeniba z antikoagulanti (varfarin, fenprokumon) ali drugimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitev, zahtevajo spremljanje parametrov koagulograma in splošen krvni test.

Pred začetkom terapije morajo bolniki s cirozo jeter opraviti pregled in nadaljnje zdravljenje krčnih žil požiralnika v skladu s standardnim pristopom. Pojav močne krvavitve, pri kateri je nujna medicinska intervencija, zahteva razmislek o prekinitvi tečaja.

Perforacija in fistule prebavil

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Stivarga, so zabeležili epizode perforacije prebavil (do smrti) in tvorbe prebavilnih fistul. Ti dogodki so povezani s prisotnostjo tumorjev v trebušni votlini.

V primeru perforacije sten prebavil ali nastanka fistule je treba zdravljenje z zdravilom Stivarga prekiniti.

Ishemična srčna bolezen in miokardni infarkt

Regorafenib poveča incidenco koronarne arterijske bolezni in miokardnega infarkta.

Bolniki z nestabilno angino pektoris ali pojavom angine pektoris v 3 mesecih pred začetkom tečaja, bolniki z nedavnim miokardnim infarktom (od 6 mesecev pred začetkom zdravljenja) in srčnim popuščanjem iz razreda II in višje po klasifikaciji NYHA (New York kardiološka asociacija).

Pri ishemični bolezni srca je treba spremljati klinične znake in simptome miokardne ishemije in če se pojavijo, prekiniti zdravljenje z zdravilom Stivarga, dokler se bolnikovo stanje ne normalizira. Zdravnik se mora po natančni oceni razmerja med koristmi jemanja zdravila in potencialnimi tveganji v vsakem posameznem primeru odločiti za nadaljevanje zdravljenja. Če klinične manifestacije ishemije trajajo, zdravljenja ne smete nadaljevati.

Reverzibilni sindrom zadnje encefalopatije (PRES)

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Stivarga, so poročali o primerih reverzibilne zadnje encefalopatije. Simptomi sindroma PRES so epileptični napadi, glavobol, spremembe v zavesti, motnje vida / kortikalna slepota, včasih v kombinaciji z arterijsko hipertenzijo. Za potrditev diagnoze je potrebno slikanje možganov.

Če se razvije sindrom PRES, je treba zdravljenje z zdravili prekiniti, bolnik potrebuje nadzor krvnega tlaka in vzdrževalno terapijo.

Povišan krvni tlak

Stivarga poveča pogostnost zvišanega krvnega tlaka. Pred in med dajanjem zdravila je treba zagotoviti redno spremljanje krvnega tlaka in korekcijo njegovega zvišanja v skladu s sprejetimi standardi zdravljenja.

Z razvojem hude / obstojne arterijske hipertenzije, ki kaže odpornost na ustrezno antihipertenzivno zdravljenje, mora zdravnik začasno prekiniti kurs in / ali zmanjšati odmerek regorafeniba. Razvoj hipertenzivne krize zahteva ukinitev zdravila Stivarga.

Motnje celjenja ran

Če je treba izvesti večje kirurške posege, je priporočljivo začasno prekiniti zdravljenje, saj lahko zdravila z antiangiogenim učinkom zavirajo ali otežijo celjenje ran.

Odločitev za nadaljevanje zdravljenja proti raku po operaciji je priporočljiva ob upoštevanju klinične ocene ustreznosti celjenja ran.

Dermalna toksičnost

Najpogosteje pri jemanju zdravila Stivarga obstajajo takšni neželeni učinki, kot so kožni izpuščaji in palmarno-plantarna eritrodisesezija. Da bi preprečili razvoj toksičnega eritema na dlaneh in stopalih, je treba nadzirati nastanek žuljev in uporabljati posebne vložke za čevlje in rokavice za roke, ki preprečujejo pritisk na podplate in dlani. Za zdravljenje bolezni je priporočljivo uporabljati keratolitične kreme (na primer na osnovi sečnine, salicilne kisline ali α-hidroksilne kisline), ki jih je treba nanašati izključno na prizadeto kožo, pa tudi vlažilne kreme v velikih količinah za lajšanje simptomov.

Po potrebi se lahko zdravnik odloči začasno prekiniti zdravljenje in / ali zmanjša odmerek zdravila Stivarga. V hudih ali ponavljajočih se primerih kožnih reakcij se tečaj ustavi.

Odstopanja v laboratorijskih vrednostih

Z uporabo zdravila Stivarga so opazili povečanje pogostnosti elektrolitskih motenj (vključno s hipofosfatemijo, hipokalciemijo, hiponatriemijo in hipokalemijo) in presnovnih motenj (vključno z zvišanjem ravni TSH, povečano aktivnost amilaze). Običajno so ta odstopanja od norme blaga ali zmerna, ne spremljajo jih klinične manifestacije. Če se pojavijo, prilagoditev odmerka ali prekinitev zdravljenja ni potrebna.

Med terapijo proti raku z uporabo zdravila Stivarga je priporočljivo spremljati biokemične in presnovne parametre. Po potrebi se uporablja nadomestno zdravljenje, ki ustreza sprejetim standardom zdravljenja. Pri trajnih ali ponavljajočih se motnjah se upošteva možnost začasne prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja odmerka. V posebnih primerih se zdravljenje z zdravili popolnoma ustavi.

Sistemska toksičnost

Med eksperimentalnimi študijami so glede na rezultate večkratnega dajanja odmerka regorafeniba miši, podganam in psom imeli neželene reakcije predvsem na jetrih, ledvicah, prebavnem traktu, limfnem / hematopoetskem sistemu, ščitnici, endokrinem sistemu, reproduktivnem sistemu, koži. 26-tedenska študija toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri podganah je pokazala rahlo povečanje incidence zadebelitve atrioventrikularnih (AV) zaklopk. To je lahko posledica pospeševanja starostnega fiziološkega procesa. Te reakcije so opazili v primeru sistemske izpostavljenosti, ki je v območju ali pod mejo predvidene izpostavljenosti pri ljudeh (pri primerjavi AUC - skupnih koncentracij zdravila v krvni plazmi v celotnem opazovalnem obdobju).

Spremembe v zobeh in kosteh ter škodljivi učinki na reproduktivni sistem so bili najbolj izraziti pri mladih in rastočih živalih, kar kaže na potencialno tveganje za Stivargo pri otrocih in mladostnikih.

Teratogenost in embriotoksičnost

Vpliv regorafeniba na plodnost pri človeku ni posebej raziskan. Upoštevati pa je treba sposobnost snovi, da škodljivo vpliva na reproduktivni sistem moških in žensk.

V študijah na podganah in psih je večkratna uporaba regorafeniba pri izpostavljenosti, nižji od predvidene terapevtske izpostavljenosti pri ljudeh (primerjava AUC), razkrila le delno reverzibilne morfološke spremembe v modih, jajčnikih in maternici. V poskusih na kuncih so v primeru izpostavljenosti, ki je nižja od predvidene izpostavljenosti pri ljudeh, zabeležili embriotoksični učinek zdravila (pri primerjavi AUC). Ugotovljene so bile predvsem patologije tvorbe srca, sečil, velikih žil / kosti.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in zapletenih mehanizmov

Pri uporabi zdravila Stivarga so možne neželene reakcije, ki lahko vplivajo na hitrost psihomotoričnih reakcij in sposobnost povečanja koncentracije. V zvezi s tem je priporočljivo, da se izognete vožnji in drugim potencialno nevarnim dejavnostim, dokler ti simptomi ne izginejo.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Ženske v reproduktivni dobi morajo obveščati o nevarnih učinkih zdravila Stivarga na plod. Med zdravljenjem in 8 tednov po jemanju zdravila morajo ženske in moški v plodni starosti uporabljati zanesljivo kontracepcijo.

Podatkov o uporabi regorafeniba pri nosečnicah ni, vendar je glede na njegov mehanizem delovanja mogoče domnevati negativni učinek zdravila na plod. V študijah na živalih je bilo ugotovljeno, da je zdravilo Stevarga reproduktivno strupeno.

Ni ugotovljeno, ali se regorafenib in njegovi aktivni presnovki izločajo v materino mleko. V študijah na živalih so ugotovili, da se regorafenib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti možnosti negativnega vpliva regorafeniba na rast in razvoj otrok v zgodnjih letih (iz obdobja novorojenčka), je treba med zdravljenjem z zdravilom Stivarga dojenje prekiniti.

Za oceno njegovega vpliva na plodnost pri človeku niso izvedli nobenih posebnih študij z regorafenibom. V študijah na živalih se je plodnost zmanjšala tako pri samcih kot pri samicah.

Uporaba v otroštvu

Zdravilo Stivarga se ne uporablja v pediatriji, saj njegova varnost in učinkovitost za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let, nista bili dokazani.

Z okvarjenim delovanjem ledvic

Po kliničnih študijah so ugotovili, da je izpostavljenost regorafenibu in njegovim farmakološko aktivnim presnovkom M-2 in M-5 pri bolnikih z ledvično okvaro podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Zato pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično odpovedjo prilagoditev odmerka regorafeniba ni potrebna.

Zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila Antivar proti raku z zdravilom Stivarga ni priporočljivo pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic.

Za kršitve delovanja jeter

Jetra igrajo pomembno vlogo pri izločanju regorafeniba.

Sprejem zdravila Stivarga pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro delovanja jeter je treba skrbno spremljati glede na bolnikovo stanje.

V primeru hude jetrne okvare, ki spada v razred C po klasifikaciji Child-Pugh, uporaba zdravila Stivarga ni priporočljiva zaradi pomanjkanja študij varnosti in učinkovitosti pri tej kategoriji bolnikov ter možnega povečanja izpostavljenosti zdravilu.

Uporaba pri starejših

Starejši bolniki odmerka ne potrebujejo.

Interakcije z zdravili

Induktorji CYP3A4 / zaviralci CYP3A4 in UGT1A9

Študije in vitro so pokazale, da presnova regorafeniba poteka s sodelovanjem encimov citokroma CYP3A4 in UGT1A9. Uporaba močnega zaviralca izoencima CYP3A4 ketokonazola 18 dni pri 400 mg v kombinaciji z enim odmerkom 5. dan regorafeniba v odmerku 160 mg je privedla do povečanja povprečnega učinka (AUC) regorafeniba za približno 33% in zmanjšanja povprečnega učinka njegovih aktivnih presnovkov (M -2 in M-5) za približno 90%. Kombinirana uporaba zdravila Stivarga z močnimi zaviralci izoencima CYP3A4, kot so sok grenivke, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ketokonazol, telitromicin, klaritromicin, ni priporočljiva, ker njihov učinek na učinkovitost regorafeniba in njegovih aktivnih presnovkov v stabilnem stanju niso proučevali.

Sočasno z regorafenibom ni priporočljivo uporabljati močnih zaviralcev UGT1A9, kot so diflunizalna, mefenaminska in nifluminska kislina, saj njihov vpliv na izpostavljenost regorafenibu in njegovim aktivnim presnovkom v ravnotežnem stanju ni preučen.

Uporaba močnega induktorja CYP3A4 rifampina 9 dni v odmerku 600 mg v kombinaciji z enim odmerkom 7. dan regorafeniba v odmerku 160 mg je povzročila zmanjšanje povprečnega učinka (AUC) regorafeniba za približno 50%, kar je povečalo povprečni učinek aktivnega presnovka M-5 v 3-4 krat niso opazili nobene spremembe v izpostavljenosti presnovku M-2.

Drugi močni induktorji CYP3A4, kot so karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, lahko povečajo presnovo regorafeniba; njihova kombinirana uporaba z zdravilom Stivarga ni priporočljiva. Izbrati je treba zdravila, ki ne vplivajo na CYP3A4 ali ga v majhni meri inducirajo.

Substrata UGT1A1 in UGT1A9

Študije in vitro so pokazale, da regorafenib, tako kot njegov aktivni presnovek M-2, zavira glukuronidacijo z UGT1A1 in UGT1A9. V tem primeru presnovek M-5 zavira UGT1A1 izključno v koncentracijah, ki jih v ravnotežnem stanju dosežemo in vivo.

Uporaba regorafeniba, čemur je sledil premor 5 dni pred irinotekanom, je povzročila povečanje povprečnega učinka (AUC) SN-38-substrata UGT1A1 in aktivnega presnovka irinotekana za približno 44%. Prav tako se je povečala AUC irinotekana za približno 28%. Ti kazalniki kažejo, da lahko kombinirana uporaba z regorafenibom poveča sistemsko izpostavljenost substratov UGT1A1 in UGT1A9.

Proteini za odpornost proti raku dojk (BCRP) in P-glikoproteinski substrati

Uporaba regorafeniba 14 dni v odmerku 160 mg pred enim odmerkom rosuvastatina, ki je substrat BCRP, v odmerku 5 mg je privedla do povečanja povprečnega delovanja (AUC) rosuvastatina za 3,8-krat in do njegovega povprečnega C _max (največje koncentracije v plazmi) za 4, 6-krat. Kombinirana uporaba z regorafenibom lahko poveča plazemsko koncentracijo drugih substratov BCRP, kot so atorvastatin, metotreksat, fluvastatin. Po potrebi takšna kombinirana uporaba zdravil zahteva spremljanje bolnikovega stanja, da se ugotovijo znaki in simptomi povečane izpostavljenosti substratom BCRP.

Med kliničnimi študijami je bilo ugotovljeno, da regorafenib ne vpliva na farmakokinetične parametre digoksina, zaradi česar se lahko uporablja skupaj s substrati P-glikoproteina, kot je digoksin. Hkrati med njima ni klinično pomembnega medsebojnega vpliva.

P-glikoprotein in zaviralci BCRP / P-glikoprotein in BCRP poživila

Študije in vitro so pokazale, da so aktivni presnovki regorafeniba (M-2 in M-5) substrati P-glikoproteina in BCRP. V zvezi s tem lahko zaviralci in poživila BCRP in P-glikoproteina vplivajo na izpostavljenost M-2 in M-5. Trenutno klinični pomen pridobljenih rezultatov raziskav ni znan.

Selektivni substrati izooblike CYP

Glede na rezultate študij in vitro je bilo ugotovljeno, da je regorafenib pri koncentracijah, doseženih in vivo v stabilnem stanju (pri C _max v plazmi 8,1 μmol), konkurenčni zaviralec citokromov CYP 2C8, 2C9, 2B6. Njegov inhibicijski učinek in vitro proti CYP3A4 in CYP2C19 je veliko šibkejši.

Preučevali so učinek regorafeniba, če ga jemljemo 14 dni v odmerku 160 mg, na farmakokinetiko markernih substratov CYP2C9 (varfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Na podlagi rezultatov je bilo ugotovljeno, da se lahko zdravilo Stivarga uporablja hkrati s substrati CYP 2C8, 2C9, 3A4 in 2C19. Med zdravili ni bilo klinično pomembnih interakcij.

Antibakterijska zdravila

Na podlagi profila koncentracija-čas lahko sklepamo, da so regorafenib in njegovi presnovki podvrženi jetrno-črevesni cirkulaciji.

Pri sočasni uporabi regorafeniba z neomicinom, slabo absorbiranim protimikrobnim sredstvom, ki se uporablja za izkoreninjenje prebavne flore, se izpostavljenost regorafenibu ne spremeni, vendar lahko antibiotik vpliva na njegovo jetrno-črevesno cirkulacijo. Pri primerjavi farmakološke aktivnosti regorafeniba in vivo in in vitro je bilo ugotovljeno zmanjšanje izpostavljenosti njegovih aktivnih presnovkov M-2 in M-5 za približno 80%. Klinični pomen interakcije neomicina z regorafenibom ni znan, vendar je lahko razlog za zmanjšanje njegove učinkovitosti.

Farmakokinetične interakcije regorafeniba z drugimi antibiotiki niso bile raziskane.

Kompleksne spojine žolčnih soli

Verjetno je, da je regorafenib, tako kot njegova aktivna presnovka M-2 in M-5, podvržen jetrno-črevesni cirkulaciji. Spojine za kompleksiranje žolčne soli, kot sta holestiramin in holestagel, lahko medsebojno delujejo z regorafenibom in tvorijo netopne komplekse, ki motijo absorpcijo / reabsorpcijo snovi, kar lahko potencialno zmanjša njeno izpostavljenost. Klinični pomen teh potencialnih interakcij ni znan, lahko pa zmanjša učinkovitost regorafeniba.

Analogi

Analogi Stivarge so: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native, itd.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C v originalni embalaži. Hranite izven dosega otrok.

Po prvem odprtju je treba zdravilo porabiti v 7 tednih.

Rok uporabnosti je 3 leta.

Pogoji odkupa iz lekarn

Oddaja se na recept.

Mnenja o Stivargu

Nekaj mnenj o Stivargu je večinoma pozitivnih. Zapustijo jih predvsem svojci starejših ljudi, pri katerih uživanje zdravila pomaga bistveno izboljšati kakovost življenja, lajšati bolečine in zavirati napredovanje bolezni.

V nekaterih primerih je indicirano, da je bilo treba zdravljenje prekiniti zaradi takšnih negativnih stranskih reakcij, kot so kožni izpuščaj, slabost in močno zvišanje krvnega tlaka.