Mekinist

2024 Avtor: Rachel Wainwright | [email protected]. Nazadnje spremenjeno: 2023-12-15 07:41

Mekinist: navodila za uporabo in pregledi

1. Oblika in sestava izdaje
2. Farmakološke lastnosti
3. Indikacije za uporabo
4. Kontraindikacije
5. Način uporabe in doziranje
6. Neželeni učinki
7. Preveliko odmerjanje
8. Posebna navodila
9. Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
10. Uporaba v otroštvu
11. V primeru okvare ledvične funkcije
12. Za kršitve delovanja jeter
13. Interakcije z zdravili
14. Analogi
15. Pogoji shranjevanja
16. Pogoji odkupa iz lekarn
17. Ocene
18. Cena v lekarnah

Latinsko ime: mekinist

Koda ATX: L01XE25

Aktivna sestavina: trametinib (trametinib)

Proizvajalec: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Švica); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Rusija); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Italija)

Opis in posodobitev fotografije: 07.02.2019

Mekinist je zdravilo z antitumorskim učinkom.

Oblika in sestava izdaje

Odmerna oblika Mekinist - filmsko obložene tablete:

odmerek 0,5 mg: bikonveksna, ovalna, rumena lupina, vgraviran GS na eni strani, TFC na drugi strani;
odmerek 2 mg: bikonveksna, okrogla, rožnata lupina, vgravirana z GS na eni strani in HMJ na drugi.

Pakiranje: v kartonski škatli 1 steklenička s 7 ali 30 tabletami in navodili za uporabo zdravila Mekinist.

Sestava 1 tablete:

zdravilna učinkovina: trametinib - 0,5 ali 2 mg (v obliki trametinib dimetil sulfoksida - 0,563 5 ali 2,254 mg);
pomožne sestavine (0,5 / 2 mg): hipromeloza 2910 - 7,25 / 8,25 mg; manitol - 95,47 / 106,95 mg; magnezijev stearat - 1,09 / 1,24 mg; mikrokristalna celuloza - 36,25 / 41,25 mg; natrijeva kroskarmeloza - 4,35 / 4,95 mg; koloidni silicijev dioksid - 0,01 / 0,04 mg; natrijev lavril sulfat - 0,017 / 0,068 mg;
filmska lupina (0,5 / 2 mg): Opadry yellow 03B120006 (titanov dioksid - 28%; makrogol-400 - 7%; hipromeloza - 63%; barvilo rumen železov oksid - 2%) - 4,35 / 0 mg; Opadry roza YS-1-14762-A (polisorbat-80 - 1%; titanov dioksid - 31,04%; hipromeloza - 59%; makrogol-400 - 8%; rdeče barvilo železovega oksida - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Mehanizem delovanja monoterapije s trametinibom

Trametinib, zdravilna učinkovina mekinista, je zelo selektiven alosterični zaviralec aktivacije mitogenov aktiviranih protein kinaz 1 in 2 (MEK1 in MEK2); so med najpomembnejšimi sestavinami signalne poti ERK (kinaza, ki jo uravnava zunajcelični signal). Pri bolnikih z melanomom in drugimi vrstami raka ta pot običajno aktivira mutirane oblike gena BRAF (človeški gen, ki kodira protein B-Raf), kar posledično vodi do aktivacije MEK in spodbuja rast tumorskih celic.

Trametinib z mutacijo gena BRAF V600 zavira aktivnost kinaze MEK in rast melanoma in nedrobnoceličnih celičnih linij pljučnega raka. Snov kaže protitumorski učinek na modelih ksenografta melanoma z mutacijo gena BRAF V600.

Mutacije v genu BRAF opažamo pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (2% primerov) in adenokarcinomih (najpogosteje). Vrsta mutacije V600E predstavlja približno 50% vseh mutacij tega gena pri nedrobnoceličnem pljučnem raku; najdemo tudi druge mutacije, na primer V600K, kar prav tako vodi do razvoja konstitutivne aktivacije BRAF in kaže občutljivost na zaviralce BRAF.

Mehanizem delovanja trametiniba v kombinaciji z dabrafenibom

Dabrafenib je eden od močnih adenozin trifosfatov (ATP), konkurenčnih selektivnih zaviralcev kinaz, ki nastanejo kot posledica mutacije gena BRAF (divji tip in V600), pa tudi kinaz divjega tipa C-Raf. Z onkogenimi mutacijami gena BRAF pride do konstitutivne aktivacije poti RAS / RAF / MEK / ERK in spodbuja se rast tumorskih celic.

Kombinirana terapija z dabrafenibom na tej signalni poti zagotavlja zaviranje dveh kinaz - MEK in B-Raf, kadar je v kombinaciji z monoterapijo z vsako komponento zagotovljena učinkovitejša inhibicija prevodnosti proliferativnega signala.

Hkratna uporaba dabrafeniba in trametiniba ima aditivni / sinergijski učinek na celične linije nedrobnoceličnega pljučnega raka in melanoma z mutacijo gena BRAF V600 in upočasni pojav odpornosti na ksenograftih melanoma z mutacijo gena BRAF V600.

Farmakodinamični procesi

Dokazano je, da trametinib zmanjšuje aktivnost fosforilirane ERK v celičnih linijah mutiranega melanoma BRAF V600, pa tudi v modelih ksenografta za nedrobnocelični pljučni rak in melanom.

Uporaba trametiniba pri bolnikih z melanomom z mutacijami genov NRAS in BRAF vodi do od odmerka odvisne spremembe tumorskih biomarkerjev, vključno z zvišanjem koncentracije p27 (marker apoptoze) in zaviranjem fosforiliranega ERK in Ki-67 (označevalca proliferacije tumorskih celic).

Po večkratni uporabi trametiniba 1-krat na dan v odmerku 2 mg povprečne vrednosti koncentracije snovi presegajo predklinično ciljno koncentracijo v 24-urnem intervalu med nanašanjem zdravila. To zagotavlja trajno zaviranje signalne poti MEK.

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi trametiniba je C _max (največja koncentracija) dosežena v 1,5 urah. Po enkratnem peroralnem odmerku 2 mg mekinista je povprečna absolutna biološka uporabnost 72% v primerjavi s tistim po intravenski uporabi. Po večkratni uporabi se _Cmax in AUC (površina pod farmakokinetično krivuljo "koncentracija - čas") sorazmerno povečata.

Kot rezultat večkratne uporabe zdravila Mekinist v dnevnem odmerku 2 mg so bile geometrijske povprečne vrednosti C _max in AUC (izpostavljenost trametinibu) ter koncentracija pred uporabo naslednjega odmerka 22,2 ng / ml, 370 ng × h / ml in 12,1 ng / ml, medtem ko je bilo razmerje med C _max in najnižjo koncentracijo nizko (1,8).

Variabilnost med različnimi bolniki je majhna (manj kot 28%). Po uporabi enkratnega odmerka zdravila Mekinist hkrati z visokokalorično hrano, ki vsebuje veliko maščobe, se vrednosti AUC in C _max zmanjšajo za 10 oziroma 70% v primerjavi s temi kazalniki po zaužitju trametiniba na tešče.

Stopnja vezave na beljakovine krvne plazme je visoka (na ravni 97,4%). V _d (volumen porazdelitve) po intravenski uporabi snovi v mikrodozi 0,005 mg je 1060 L.

Presnova trametiniba poteka predvsem z deacetilacijo ali deacetilacijo z monoksidacijo. Nato se deacilirani presnovek še naprej presnavlja z glukuronidacijo. Deacetilacija je posledica karboksilesteraz in morda drugih hidrolitičnih izoencimov.

Pri dolgotrajni uporabi enkrat na dan (na dan) se kopiči 2 mg trametiniba, povprečno razmerje kopičenja je 6,0. Povprečna končna točka T _1/2 (razpolovni čas) po enkratnem odmerku je 127 ur (5,3 dni). Ravnotežna koncentracija je dosežena do petnajstega dne. Očistek trametiniba v plazmi je 3,21 l / h.

Po peroralnem dajanju odmerka trametiniba, označenega s [¹⁴ C], v obliki raztopine po desetletnem obdobju zbiranja je skupni dodeljeni odmerek majhen (do 50%), kar je povezano z dolgim T _1/2.

Izločanje produktov presnove trametiniba poteka v glavnem skozi črevesje (v blatu je več kot 80% radioaktivnosti), majhen del odmerka izločijo ledvice (do 19%). Izhodiščna snov je manj kot 0,1% trametiniba, izločenega z ledvicami.

Ponavljajoča se kombinirana uporaba trametiniba (1-krat na dan, 2 mg) in dabrafeniba (2-krat na dan, 150 mg) vodi do povečanja AUC in C _max dabrafeniba za 23 oziroma 16%. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo so z izračunom ugotovili rahlo zmanjšanje biološke uporabnosti trametiniba, kar ustreza 12% zmanjšanju vrednosti AUC. Te spremembe AUC in C _max niso klinično pomembne.

Podatkov o farmakokinetičnih parametrih pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in zmerno do hudo okvaro jeter ni.

Indikacije za uporabo

metastatski ali neresektabilni melanom z mutacijo gena BRAF V600: kot monoterapija in v kombinaciji z dabrafenibom; Mekinist kot monoterapija pri bolnikih z napredovanjem bolezni glede na predhodno zdravljenje z zaviralci BRAF je neučinkovit;
stanje po popolni resekciji melanoma III. stopnje z mutacijo gena BRAF V600: kot monoterapija in v kombinaciji z dabrafenibom; uporablja se za adjuvantno terapijo;
pogost nedrobnocelični pljučni rak z mutacijo BRAF V600: Mekinist se uporablja za zdravljenje v kombinaciji z dabrafenibom.

Kontraindikacije

Absolutno:

okluzija mrežnične vene (RVO);
nosečnost in dojenje;
starost do 18 let;
individualna nestrpnost sestavin zdravila.

Sorodnik (mekinist je imenovan pod zdravniškim nadzorom):

kršitve jetrne funkcije zmerne in hude stopnje;
huda ledvična disfunkcija;
bolezni, ki se lahko pojavijo z okvarjenim delovanjem levega prekata.

Mekinist, navodila za uporabo: način in odmerjanje

Tablete mekinist se jemljejo peroralno s kozarcem vode, najbolje 1 uro pred obrokom ali 2 uri po njem.

Terapijo mora izvajati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil proti raku.

Potrditev mutacije gena BRAF V600 z validiranim ali odobrenim testom je treba pridobiti pred začetkom zdravljenja (bodisi kot monoterapija bodisi v kombinaciji z dabrafenibom).

Dabrafenib je treba uporabljati v skladu z režimom odmerjanja, opisanim v njegovih navodilih.

Mekinist vzemite 2 mg (največ) enkrat na dan. V primeru uporabe v kombinaciji z dabrafenibom je priporočljivo jemati zdravilo Mekinist vsak dan ob istem času, hkrati z jutranjim ali večernim odmerkom dabrafeniba.

Če je odmerek izpuščen, ga je treba vzeti čim prej, razen če je do naslednjega enkratnega odmerka manj kot 12 ur.

Če se med obdobjem uporabe mekinista pojavijo neželene reakcije, je mogoče zdravljenje prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje popolnoma odpovedati.

Postopno zmanjšanje odmerka predpostavlja: prvo zmanjšanje na 1,5 mg na dan, drugo na 1 mg na dan. Manjši odmerek zdravila Mekinist ni priporočljiv.

Prilagoditev odmerka glede na resnost neželenih učinkov (merila toksičnosti na lestvici CTC-AE):

Stopnja I ali II (sprejemljiva): nadaljevanje zdravljenja je indicirano brez spreminjanja odmerka pod zdravniškim nadzorom v skladu s kliničnimi indikacijami;
stopnja II (nevzdržna) ali III: v terapiji je treba narediti odmor, dokler resnost motenj ne doseže 0 - I stopnje. Ko nadaljujete z jemanjem zdravila Mekinist, morate odmerek zmanjšati za eno stopnjo (do 1,5 mg na dan);
stopnja IV: priporočljivo je odpovedati zdravljenje ali narediti odmor, dokler resnost neželenih učinkov ne doseže 0 - I stopnje. Ko nadaljujete z jemanjem zdravila Mekinist, morate odmerek zmanjšati za eno stopnjo.

Po opravljenem učinkovitem popravku neželenega učinka lahko odmerek zdravila postopoma povečujemo po isti shemi.

Če se med kombinirano uporabo z dabrafenibom pojavijo neželeni učinki, je treba odmerek obeh zdravil zmanjšati, zdravljenje pa v celoti prekiniti ali odpovedati. Izjema so naslednji primeri (v katerih je potreben le popravek režima odmerjanja mekinista):

zmanjšan LVEF (iztisna frakcija levega prekata);
OVS in OPES (odcep pigmentnega epitelija mrežnice);
IBL (intersticijska pljučna bolezen), pnevmonitis.

Z razvojem asimptomatskega absolutnega znižanja LVEF za več kot 10% začetne ravni z iztisnim deležem pod spodnjo mejo norme se uporaba mekinista odpove. Če se uporablja sočasno zdravljenje, lahko dabrafenib nadaljujemo z enakim odmerkom. V primeru obnovitve LVEF lahko zdravljenje z zdravilom Mekinist nadaljujemo z odmerkom, zmanjšanim za eno stopnjo, pod natančnim nadzorom bolnikovega stanja.

Če disfunkcija levega prekata ustreza stopnji III ali IV ali če se LVEF ponavlja in ne obnavlja, se zdravilo Mekinist v celoti odpove.

Če se bolnik pritožuje zaradi zmanjšane ostrine vida, izgube ali zamegljenega vida, je treba takoj opraviti oftalmološki pregled. Če se hkrati odkrije OVS, se mekinist takoj prekliče.

Pri diagnosticiranju OPES je treba upoštevati shemo prilagajanja odmerka zdravila:

Stopnja I: shema zdravljenja se ne spreminja, stanje mrežnice pa je treba ocenjevati mesečno. Če bolezen napreduje, je treba upoštevati spodnja navodila, uporaba zdravila Mekinist se začasno ustavi za največ tri tedne;
II - III stopnja: uporaba zdravila je prekinjena za največ tri tedne;
II - III stopnja, ki se v treh tednih izboljša na 0 - I stopnjo: zdravilo lahko nadaljujemo v odmerku, zmanjšanem za 0,5 mg. Če se zdravilo Mekinist uporablja v odmerku 1 mg, se zdravljenje ustavi;
Stopnja II - III, brez izboljšanja v treh tednih do vsaj I stopnje: terapija se popolnoma ustavi.

Če obstaja sum na KVČB ali pnevmonitis, se zdravljenje z zdravilom Mekinist ukine do kliničnega pregleda, vključno z bolniki z novimi / progresivnimi simptomi (vključno s kašljem, težko sapo, hipoksijo, plevralnim izlivom ali infiltrati). Če je diagnoza potrjena, vključno s povezavo teh bolezni z mekinistično terapijo, zdravilo prekliče.

Stranski učinki

Merila za oceno možnih neželenih učinkov, odvisno od pogostosti njihovega razvoja:> 10% - zelo pogosto; (> 1% in 0,1% in 0,01% in <0,1%) - redko; <0,01% - zelo redko.

Monoterapija za nenadomestljiv ali metastatski melanom

Najpogosteje (v več kot 20% primerov) se v ozadju uporabe mekinista razvijejo motnje, kot so utrujenost, driska, kožni izpuščaj, periferni edem, akneformni dermatitis, slabost.

Med kliničnimi preskušanji trametiniba je bilo izvedeno simptomatsko zdravljenje driske in kožnega izpuščaja.

Možne kršitve:

nalezljive in parazitske bolezni: pogosto - pustulozni izpuščaj, paronihija, folikulitis, nalezljive poškodbe podkožja in globokih plasti kože;
imunski sistem: redko - preobčutljivost; možen razvoj motenj v obliki vročine, kožnega izpuščaja, povečane aktivnosti jetrnih encimov, okvare vida;
kri in limfni sistem: pogosto - anemija;
organ vida: pogosto - periorbitalni edem, okvarjen in zamegljen vid; redko - RVO, horioretinopatija, odmik mrežnice, edem glave vidnega živca;
presnova in prehrana: pogosto - dehidracija;
posode: zelo pogosto - krvavitev, arterijska hipertenzija; v večini primerov je bila krvavitev blaga, vendar obstajajo poročila o hudem toku, opredeljenem kot simptomatska krvavitev v organu ali kritičnem predelu telesa, pa tudi o intrakranialni krvavitvi, ki se konča s smrtjo; pogosto - limfni edem;
srce: pogosto - zmanjšan iztisni delež, disfunkcija levega prekata, bradikardija; redko - srčno popuščanje;
prebavni sistem: zelo pogosto - suha usta, bolečine v trebuhu, driska, zaprtje, bruhanje, slabost; pogosto stomatitis; redko - kolitis, perforacija prebavil;
dihalni sistem: zelo pogosto - težko dihanje, kašelj; pogosto - pljučnica, krvavitev iz nosu; redko - IBL;
mišično-skeletno in vezivno tkivo: pogosto - povečanje aktivnosti kreatin-fosfokinaze v krvi; redko - rabdomioliza;
koža in podkožje: zelo pogosto - alopecija, pruritus, suha koža, izpuščaj, akneformni dermatitis; pogosto - kožne razpoke, eritem, luščenje kože, sindrom dlansko-plantarne eritrodisesezije;
instrumentalni in laboratorijski podatki: pogosto - povečana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze;
splošne motnje; zelo pogosto - zvišana telesna temperatura, periferni edem, povečana utrujenost; pogosto - astenija, vnetje sluznice, otekanje obraza.

Zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega melanoma s trametinibom v kombinaciji z dabrafenibom

Najpogosteje (pri ≥ 20% bolnikov) so se razvile naslednje motnje: kašelj, kožni izpuščaj, zvišana telesna temperatura, utrujenost, glavobol, bruhanje, slabost, mrzlica, driska, artralgija, hipertenzija, periferni edem.

Možne kršitve (na podlagi rezultatov kombiniranih podatkov kliničnih preskušanj MEK 115306 in MEK116513 n = 559):

maligne, benigne in neopredeljene novotvorbe (vključno s polipi in cistami): pogosto - SCRC (ploščatocelični karcinom kože), papiloma (vključno s papiloma kože), seboroična keratoza; redko - novo žarišče primarnega melanoma, akrohordon;
nalezljive in parazitske bolezni: zelo pogosto - nazofaringitis; pogosto - okužbe sečil, paronihija, folikulitis, panikulitis, pustulozni izpuščaj;
imunski sistem: redko - preobčutljivost;
kri in limfni sistem: pogosto - nevtropenija, trombocitopenija, anemija, levkopenija;
živčni sistem: zelo pogosto - omotica, glavobol;
mišično-skeletni sistem: zelo pogosto - mialgija, artralgija, bolečine v okončinah; pogosto - povečana aktivnost kreatin-fosfokinaze v krvi, mišični krči; redko - rabdomioliza;
koža in podkožje: zelo pogosto - kožni izpuščaji in srbenje, suha koža, akneformni dermatitis; pogosto - nočno znojenje, hiperkeratoza, alopecija, eritem, aktinična keratoza, kožne lezije, površinske razpoke na koži, panikulitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, hiperhidroza;
organ vida: pogosto - oslabljen in zamegljen vid; redko - uveitis, horioretinopatija, periorbitalni edem, odmik mrežnice;
posode: zelo pogosto - krvavitev, arterijska hipertenzija; pogosto - arterijska hipotenzija; redko - limfni edem;
srce: pogosto - bradikardija, zmanjšan iztisni delež; redko - srčno popuščanje, disfunkcija levega prekata;
prebavni sistem: zelo pogosto - zaprtje, bolečine v trebuhu, bruhanje, driska, slabost; pogosto - stomatitis, suha usta; redko - perforacija prebavil, pankreatitis;
dihalni sistem: zelo pogosto - kašelj; pogosto - težko dihanje; redko - pljučnica, IBL;
ledvice in sečila: pogosto - odpoved ledvic; redko - akutna ledvična odpoved, nefritis;
presnova in prehrana: zelo pogosto - izguba apetita; pogosto - hiponatremija, hipofosfatemija, hiperglikemija;
laboratorijski in instrumentalni podatki: zelo pogosto - povečanje aktivnosti aspartat aminotransferaze in alanin aminotransferaze; pogosto - povečana aktivnost gama-glutamiltransferaze in alkalne fosfataze v krvi;
splošne motnje: zelo pogosto - periferni edem, utrujenost, zvišana telesna temperatura, vnetje sluznice, astenija, mrzlica; pogosto - edem obraza, gripi podoben sindrom.

Pomožno zdravljenje melanoma s trametinibom v kombinaciji z dabrafenibom

Pri kombinirani uporabi zdravila Mekinist z dabrafenibom so najpogosteje opazili razvoj vročine, kožnega izpuščaja, glavobola, povečane utrujenosti, slabosti, mrzlice, bruhanja, driske, mialgije in artralgije (pri> 20% bolnikov).

Možne kršitve (glede na rezultate kliničnih raziskav m = 435):

kri in limfni sistem: zelo pogosto - nevtropenija (vključno s febrilno nevtropenijo, pa tudi primeri zmanjšanja števila nevtrofilcev, ki izpolnjujejo merila za nevtropenijo);
mišično-skeletni sistem: zelo pogosto - mialgija (vključno z mišično-skeletnimi bolečinami in bolečinami v prsih), artralgija, mišični krči (vključno z okorelostjo mišic), bolečine v okončinah; redko - rabdomioliza;
okužbe in invazije: zelo pogosto - nazofaringitis (vključno s faringitisom);
organ vida: pogosto - horioretinopatija (vključno s horioretinalnimi motnjami), odmik mrežnice (vključno z OPES v makularni regiji in OPES), uveitis;
ledvice in sečila: redko - odpoved ledvic;
koža in podkožje: zelo pogosto - suha koža (vključno s kserodermo in kserozo), kožni izpuščaj (vključno z eritematoznimi, srbečimi, makulopapularnimi, generaliziranimi, makularnimi, vezikularnimi, nodularnimi, pustularnimi), akneformni dermatitis, pruritus (vključno z genitalnimi) in genitalni eritem (vključno s splošnimi); pogosto - sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije;
dihalni sistem: zelo pogosto - kašelj (vključno s produktivnim);
posode: zelo pogosto - krvavitve (ta motnja vključuje številne pogoje, ki jih združuje splošni izraz "krvavitev"), arterijska hipertenzija (vključno s hipertenzivno krizo);
prebavni sistem: zelo pogosto - driska, slabost, bolečine v trebuhu (vključno z zgornjim in spodnjim delom trebuha), bruhanje, zaprtje;
laboratorijski in instrumentalni podatki: zelo pogosto - povečanje aktivnosti alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze (vključno s povečanjem testov delovanja jeter, povečanjem aktivnosti jetrnih encimov, povečanjem aktivnosti transaminaz v krvi, spremembami testov delovanja jeter); pogosto - zmanjšanje iztisne frakcije, povečanje aktivnosti alkalne fosfataze;
splošne motnje: zelo pogosto - mrzlica, gripi podobna bolezen, zvišana telesna temperatura (vključno s hiperpireksijo), periferni edem (vključno z otekanjem), povečana utrujenost (vključno s poslabšanjem zdravja in astenijo).

Zdravljenje napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka s trametinibom v kombinaciji z dabrafenibom

Najpogosteje (pri> 20% bolnikov) so pri uporabi mekinista v kombinaciji z dabrafenibom za zdravljenje pogostega nedrobnoceličnega pljučnega raka opazili razvoj bruhanja, driske, perifernega edema, zvišane telesne temperature, slabosti, slabega apetita, suhe kože, kašlja, mrzlice, astenije, povečane utrujenosti, zasoplost, kožni izpuščaj.

Možne kršitve:

maligne, benigne in neopredeljene novotvorbe (vključno s polipi in cistami): pogosto - SCRC;
prebavni sistem: zelo pogosto - bruhanje, slabost, izguba apetita, driska, zaprtje; pogosto - akutni pankreatitis;
mišično-skeletno in vezivno tkivo: zelo pogosto - artralgija, mišični krči, mialgija;
organ vida: pogosto - odcep mrežnice / pigmentni epitelij mrežnice;
kri in limfni sistem: zelo pogosto - nevtropenija (vključno z nevtropenijo in zmanjšanjem števila nevtrofilcev, kar je opredeljeno kot nevtropenija); pogosto - levkopenija;
ledvice in sečila: pogosto - tubulointersticijski nefritis, ledvična odpoved;
živčni sistem: zelo pogosto - omotica, glavobol;
srce: pogosto - zmanjšanje izmetne frakcije;
posode: zelo pogosto - arterijska hipotenzija, krvavitve; pogosto - arterijska hipertenzija, pljučna embolija;
koža in podkožje: zelo pogosto - suha koža, eritem, pruritus (vključno s pruritusom, srbečimi očmi, splošnim srbenjem), kožni izpuščaj (vključno z izpuščaji, generaliziran, papularni, makulopapulozni, makularni, pustulozni izpuščaj), hiperkeratoza (vključno z aktinično hiperkeratozo), hiperkeratoza, folikularna in seboroična);
presnova in prehrana: zelo pogosto - hiponatriemija; pogosto - dehidracija;
laboratorijski in instrumentalni podatki: povečanje aktivnosti alkalne fosfataze, aspartat aminotransferaze in alanin aminotransferaze;
splošne motnje: zelo pogosto - astenija (vključno s poslabšanjem zdravja in povečano utrujenostjo), zvišana telesna temperatura, mrzlica, edemi (vključno s perifernimi edemi in generaliziranimi edemi).

Preveliko odmerjanje

Pri izvajanju kliničnih študij niso zabeležili primerov uporabe mekinista v odmerku nad 4 mg 1-krat na dan. Študije so preučevale oralno uporabo 4 mg trametiniba enkrat na dan in nakladalni odmerek 10 mg enkrat na dan dva zaporedna dneva.

Za preveliko odmerjanje trametiniba ni posebnega zdravljenja. Zdravljenje mora biti v skladu s priporočili nacionalnega centra za nadzor zastrupitev ali kliničnimi manifestacijami. Po potrebi se podporno zdravljenje izvaja pod nadzorom stanja.

Trametinib se visoko veže na beljakovine krvne plazme, zato hemodializa ne poveča njegovega izločanja.

Posebna navodila

Učinkovitosti in varnosti uporabe zdravila Mekinist pri bolnikih brez mutacije BRAF V600 niso preučevali.

Med kliničnimi preskušanji so opazili zmanjšanje LVEF. Mediana časa do pojava disfunkcije levega prekata, zmanjšanega LVEF ali srčnega popuščanja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Mekinist, kot monoterapija in v kombinaciji z dabrafenibom, je 2–5 mesecev. Glede na bolezni, ki se lahko pojavijo z okvarjenim delovanjem levega prekata, je treba zdravilo Mekinist predpisovati previdno. LVEF pri vseh bolnikih je treba oceniti pred začetkom zdravljenja in tudi redno 8 tednov od začetka zdravljenja ter nato glede na klinične indikacije v celotnem obdobju uporabe drog.

Pri uporabi zdravila Mekinist (kombinirana uporaba ali monoterapija) so poročali o resnih primerih hemoragičnih dogodkov. Obstajajo poročila o primerih usodnih intrakranialnih krvavitev med zdravljenjem neresektabilnega ali metastatskega melanoma in napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka. V kliničnem preskušanju za adjuvantno zdravljenje melanoma niso poročali o smrtnih krvavitvah. Če se pojavijo znaki krvavitve, se mora bolnik takoj posvetovati z zdravnikom.

Z obstoječo arterijsko hipertenzijo ali brez nje so med zdravljenjem opažali epizode povišanega krvnega tlaka. Krvni tlak je treba izmeriti pred začetkom tečaja in še med zdravljenjem; po potrebi je treba nadzirati hipertenzijo s standardno terapijo.

Bolniki, ki so med uporabo zdravila Mekinist razvili pljučnico ali KVČB, so potrebovali hospitalizacijo. Mediana časa do prvih simptomov teh motenj je od 60 do 172 dni, povprečno 160 dni. Če obstaja sum na razvoj pljučnice ali KVČB, se mekinist prekliče, dokler diagnoza ni razjasnjena. To velja za bolnike z novimi ali progresivnimi simptomi, vključno z dispnejo, kašljem, hipoksijo, infiltrati, plevralnim izlivom. Če je diagnoza potrjena, se zdravilo ukine.

Obstajajo informacije o razvoju rabdomiolize, medtem ko bi nekateri bolniki lahko še naprej prejemali mekinist. V hujših primerih je bila potrebna hospitalizacija, prekinitev ali popolna odpoved terapije. Ko se pojavijo simptomi te motnje, je treba opraviti ustrezen pregled in zdravljenje.

Med zdravljenjem z mekinistom so se pojavile okvare vida, vključno s horioretinopatijo, RVO in OPES. V kliničnih študijah so zabeležili zmanjšanje ostrine vida, zamegljen vid in druge motnje vidnega sistema. Zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z RVO v anamnezi. Pred jemanjem zdravila Mekinist je treba opraviti temeljit oftalmološki pregled, če je to klinično potrebno (tudi v primeru pritožb zaradi okvare vida med zdravljenjem), ga je treba ponoviti. Če se odkrije poškodba mrežnice, se zdravilo takoj preneha. Potrebno je posvetovanje s specialistom mrežnice.

Kožni izpuščaj v kliničnih študijah mekinista so opazili pri približno 60% bolnikov, ki so zdravilo prejemali kot monoterapijo, in pri 30% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z dabrafenibom. Najpogosteje je bil kožni izpuščaj I ali II resnosti in ni zahteval zmanjšanja odmerka / prekinitve zdravljenja.

Pri uporabi zdravila Mekinist, tudi v kombinaciji z dabrafenibom, so opazili razvoj DVT (globoka venska tromboza) in PE (pljučna embolija). Pri prvih simptomih teh bolezni je nujno treba poiskati pomoč pri zdravniku.

Med kliničnimi študijami so opazili motnje jeter. V zvezi s tem je treba v 6 mesecih vsake 4 tedne spremljati delovanje jeter. Nadaljnji nadzor se izvaja ob prisotnosti kliničnih indikacij.

Pri bolnikih, ki so jemali mekinist, so opazili razvoj zvišane telesne temperature, pogosteje, kadar so ga uporabljali kot del kombiniranega zdravljenja. Vročina se lahko pojavi v kombinaciji s hudim tresenjem, arterijsko hipotenzijo in dehidracijo, v redkih primerih se lahko pojavi akutna ledvična odpoved. Med hudimi epizodami vročine in po njih je treba spremljati koncentracijo serumskega kreatinina v krvi in druge kazalnike ledvične funkcije. Obstajajo poročila o primerih hude vročinske mrzlice neinfekcijske etiologije. Med kliničnimi preskušanji so bila ta stanja uspešno zdravljena s prilagoditvijo odmerka dabrafeniba in / ali prekinitvijo zdravljenja z vzdrževalnim zdravljenjem.

Med uporabo zdravila Mekinist, tudi v kombinaciji z dabrafenibom, so poročali o primerih perforacije prebavil in kolitisa s smrtnim izidom. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za perforacijo prebavil, vključno z obremenjeno anamnezo divertikulitisa, metastazami v prebavilih, pa tudi v kombinaciji z drugimi zdravili z ugotovljenim tveganjem za perforacijo prebavil, je treba zdravljenje z mekinistom izvaja previdno. Če se pojavijo simptomi kolitisa ali perforacije prebavil, takoj poiščite zdravniško pomoč.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in zapletenih mehanizmov

Sposobnost vožnje z vozili med terapijo je treba oceniti posamično glede na splošno bolnikovo stanje in profil toksičnosti trametiniba.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Med nosečnostjo in dojenjem mekinist ni predpisan.

V študijah trametiniba na živalih je bila ugotovljena reproduktivna toksičnost snovi. Podatkov o zdravljenju med nosečnostjo pri ljudeh ni. Pri trametinibu pri živalih so opazili toksičnost za mater in strupenost za plod v razvoju. Pri 0,3 in 1,8-kratni koncentraciji snovi, ki je bila pri človeku uporabljena pri največjem priporočenem dnevnem odmerku 2 mg, so v študijah na živalih zabeležili zmanjšanje telesne mase in povečanje pogostosti izgub po implantaciji. Študije na živalih druge vrste so pokazale nizko porodno težo, povečanje pogostosti izgub po implantaciji in razvoj sprememb okostenelosti.

Žensko je treba obvestiti o obstoječem tveganju za razvoj ploda.

Ni dokazov, ki bi podpirali ali zavračali izločanje trametiniba v materino mleko. Ni podatkov o vplivu zdravila Mekinist na otroke, ki prejemajo materino mleko, pa tudi o obstoju vpliva na proizvodnjo materinega mleka, vendar tega tveganja ni mogoče izključiti.

Doječo mater je treba opozoriti na obstoječe tveganje za dojenčka. Oceniti je treba koristi dojenja za dojenčka in pomen terapije za mater.

Ženske z ohranjenim reproduktivnim potencialom je treba obvestiti o škodljivih učinkih trametiniba na plod v razvoju, ki so bili ugotovljeni v študijah na živalih, in med uporabo zdravila Mekinist in vsaj 4 mesece po prenehanju zdravljenja uporabljati zanesljive metode kontracepcije.

Dabrafenib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, kar je treba upoštevati pri izvajanju kombiniranega zdravljenja. Priporočljivo je uporabljati alternativne metode kontracepcije, na primer pregradne metode.

Ni podatkov o vplivu mekinista na plodnost pri ljudeh. Študije plodnosti pri živalih niso izvajali, vendar je bil opažen razvoj neželenih učinkov ženskega reproduktivnega sistema. Upoštevati je treba, da lahko mekinist pri ljudeh negativno vpliva na plodnost.

Pediatrična uporaba

Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Mekinist pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani, zato zdravilo ni predpisano za bolnike, mlajše od 18 let.

Z okvarjenim delovanjem ledvic

Mekinist je previden pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic.

Za kršitve delovanja jeter

Mekinist je previden pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter.

Interakcije z zdravili

Razvoj interakcij trametiniba z drugimi zdravili / snovmi je malo verjeten.

Pri večkratni sočasni uporabi dabrafeniba in trametiniba se poveča AUC in C _max dabrafeniba za 23 oziroma 16%. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo se je tudi nekoliko zmanjšala biološka uporabnost trametiniba, kar ustreza znižanju njegove AUC za 12%.

Te spremembe v farmakokinetičnih procesih dabrafeniba in trametiniba niso klinično pomembne. Podatki o medsebojnem delovanju dabrafeniba z drugimi zdravili so navedeni v navodilih za njegovo uporabo.

Analogi

Analog mekinista je Tafinlar Combo.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte pri 2–8 ° C v originalni embalaži. Hranite izven dosega otrok.

Po odprtju steklenice lahko zdravilo shranjujete pri temperaturah do 30 ° C največ 30 dni.

Rok uporabnosti je 2 leti.

Pogoji odkupa iz lekarn

Oddaja se na recept.

Ocene o mekinistu

Najpogosteje so mnenja o mekinistu na forumih za komunikacijo bolnikov z rakom. Bolniki ugotavljajo, da je zdravilo učinkovito proti mutacijam gena BRAF V600. V večini primerov se razpravlja o možnosti pridobitve zdravila pod zvezno koristjo, saj so njegovi stroški tako visoki, da je zdravilo Mekinist praktično nedostopno za številne bolnike.

Prenašanje in terapevtski učinek sta odvisna od različnih dejavnikov, zato imata individualno raznolikost.